洪世华++++++吴菊琴++++++方向南++++++柯瑞琼++++++吕维名
[摘要]意图 调查胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对2型糖尿病兼并阿尔茨海默病患者认知功用的影响。办法 将2014年5月～2015年5月来我院就诊的2型糖尿病兼并阿尔茨海默病的60例患者随机分为医治组（30例）和对照组（30例），医治组在惯例降糖、降压、降脂医治基础上，加用GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽，对照组患者承受惯例降糖、降压、降脂医治的基础上加用空白安慰剂，两组患者血糖操控方针：空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，餐后2小时血糖（2 h PG）<10.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）<7%，医治6个月后，选用简易智力状况查看量表（MMSE）评价两组患者医治前后的知道功用的改动。成果 医治后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c较医治前均显着下降（P<0.05），且均合格。医治6个月后，医治组MMSE评分较医治前显着升高（P<0.05），对照组患者的MMSE评分显着下降（P<0.05），且医治组的MMSE评分状况显着优于对照组（P<0.05）。定论 2型糖尿病兼并阿尔茨海默病患者给予GLP-1受体激动剂能够显着改进患者的认知功用。
[关键词]GLP-1受体激动剂；2型糖尿病；阿尔茨海默病；认知功用；利拉鲁肽
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0060-03
[Abstract]Objective To observe the influence of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor agonist on the cognitive function in patients with type 2 diabetes complicated with Alzheimer disease.Methods Sixty patients with type 2 diabetes and Alzheimer disease from May 2014 to May 2015 visited our hospital were selected and evenly divided into treatment group and control group in random.In treatment group，on the basis of conventional therapies of blood glucose-reducing，depressurization，and lipid-lowering，GLP-1 receptor stimulant was added，while in control group，on the basis of regular therapies of reducing blood glucose，pressure，and lipid，blank placebo was added.The target of blood control in both groups were fasting blood-glucose （FPG） was less than 6.1 mmol/L，2-hour post-meal blood glucose （2 h PG） was less than 10.0 mmol/L，and glycosylated hemoglobin （HbA1c） was lower than 7%.After the treatment of 6 months，the scale of mini-mental state examination （MMSE） was used to evaluate the change of cognitive function before and after therapy in the two groups.Results After therapy，FPG，2 h PG and HbA1c were greatly decreased in comparison with before treatment in two groups （P<0.05），which were all met the standard.After the treatment of 6 months，MMSE score in treatment group was remarkably increased （P<0.05），while MMSE score in control group was decreased greatly （P<0.05）.MMSE score in treatment group was obviously superior to that in control group （P<0.05）.Conclusion GLP-1 receptor stimulant can effectively improve cognitive function in patients with type 2 diabetes combining with Alzheimer disease.
[Key words] Glucagon-like peptide-1；Type 2 diabetes mellitus；Alzheimer disease；Cognitive function；Liraglutide
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是表现为胰岛素排泄缺点和（或）胰岛素反抗为特征的，以缓慢高血糖为突出表现的疾病[1]，其间胰岛素反抗、高胰岛素血症以及胰岛素样成长因子反抗可诱发糖尿病性认知功用妨碍[2]。阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种以进行性认知功用妨碍和行为危害为特征的中枢神经系统退行性疾病，多发作于晚年和晚年前期[3]。研讨标明，T2DM是AD的风险要素，且与AD的临床表现、病理生理改动甚至防备医治具有亲近的相关性[4]。根据大脑葡萄糖代谢稳态和胰岛素信号通路在AD中起重要效果，有研讨者提出AD是“3型糖尿病”的假说[5]。
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂因其能经过血-脑脊液屏障直接与其受体相结合，发挥神经维护、促进神经成长以及增强脑内胰岛素信号的特色[6]，而逐步被用于医治AD。现在已有运用GLP-1药物改进糖尿病大鼠认知功用妨碍的报导[7-8]。但是关于GLP-1受体激动剂运用于T2DM兼并AD改进患者认知功用的文章没有见报导，故本文以T2DM兼并AD患者为研讨方针，在原有医治的基础上，加用GLP-1受体激动剂，调查医治前后患者认知功用的改动，旨在为GLP-1受体激动剂运用于改进AD患者的认知功用供给临床根据。
1材料与办法
1.1一般材料
选取2014年5月～2015年5月来我院就诊的2型糖尿病兼并AD的60例患者（男/女：28/32），年纪60～85岁，均匀（73.013±12.79）岁。归入规范：①入组患者均契合1999年WHO糖尿病确诊规范[9]；②入组患者均契合2011版美国国立神经病学、言语妨碍和卒中研讨所和AD及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）AD的确诊规范（修订版）[10]，并经简易智力状况查看量表（MMSE）测验，磁共振（MRI）查看、血液检测以及1名以上神经内科医生确诊确诊为AD。扫除规范：脑梗死，肝硬化，无显着缺氧、甲状腺功用减退、缓慢肾功用不全及中毒等影响认知的疾病。本研讨计划经医学道德委员会赞同且入组患者自己及家族知情赞同参加问卷调查和收集静脉血。将入组患者选用抛掷硬币的办法随机分红医治组[30例，男/女：13/17，年纪60～78岁，均匀（72.21±10.34）岁]和对照组[30例，男/女：11/19，年纪62～85岁，均匀（75.91±12.46）岁]。两组患者的糖尿病病程、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）及MMSE评分等均差异无计算学含义（P>0.05），具有可比性（表1）。
1.2研讨办法
入组患者及家人均给予糖尿病患者教育，抽调本科室糖尿病专科医生、护理各2名，分别对患者进行MMSE评价，取均匀值作为评价分值。医治组在原有的医治计划中加用利拉鲁肽打针液[标准：3 ml∶18 mg，诺和诺德（我国）制药有限公司，国药准字J20110026]，1次/d，开始剂量为每天22：00打针0. 6 mg。7 d后，剂量添加至1.2 mg，每日剂量≤1.8 mg，调整其他降糖药物及剂量。对照组保持原有医治计划，加用空白安慰剂，一起调整降糖药物的品种及剂量。医治6个月。以FPG<6.1 mmol/L，2 h PG<10.0 mmol/L，HbA1c<7%为操控方针。选用高效液相色谱法（HPLC法）测定HbA1c。第0个月和第个6月抽血检测FBG、2 h PG、HbA1c。MMSE表包含定向力、回忆力、注意力和计算力、言语、视觉空间才能5个方面，共30题，每题1分，每次答复正确得1分，答复过错或答不知道得0分。量表总分规模0～30分。
1.3调查目标
调查两组患者医治前后的FBG、2 h PG、HbA1c及MMSE评分的改动。
1.4计算学处理
运用SPSS 17.0计算软件经行数据分析，所得数据呈正态分布的计量材料以均数±规范差（x±s）表明，选用t查验，以P<0.05为差异有计算学含义。
2成果
医治6个月后，两组患者的FBG、2 h PG、HbA1c较医治前均显着下降（P<0.05），且均合格。医治后，两组的相关目标差异无计算学含义（P>0.05）（表1）。医治组医治后的MMSE评分为（27.2±1.9）分，较医治前[（22.5±2.5）分]显着升高（P<0.05），对照组患者的MMSE评分显着下降，医治前后分别为（22.5±2.3）、（19.7±3.1）分，且医治组的MMSE评分状况显着优于对照组，差异有计算学含义（P<0.05）。
3评论
胰岛素作为体内仅有减低血糖的激素，它不仅能够经过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，并且还能够少数在大脑内组成，进而参加全脑葡萄糖代谢和大脑结构可塑性的调理，发挥维护神经细胞，改进回忆的效果[5]。T2DM患者常表现为胰岛素反抗、胰岛素受体数量削减与结合才能下降，导致胰岛素相关的信号传导受损，从而使细胞代谢、成长及修正功用损失，特别是中枢神经系统受损，加之Aβ和tau蛋白的表达及代谢进程也会受到影响[11]，大脑的退行性改动被加快，而上述3点也正是AD的生理病理特征。大型的流行病学调查成果显现，T2DM与AD发病率呈正相关[12]，AD患者在疾病前期没有呈现病理改动和临床症状之前就现已呈现了大脑对葡萄糖运用的下降、大脑能量残缺和中枢胰岛素信号传导通路妨碍[13]。一起基础研讨也证明T2DM与AD具有相同的发病机制即胰岛素反抗以及胰岛素信号传递受损。
现在临床中运用的药物大都仅能推迟AD患者的病况开展，而无法有用医治[14]。正因其胰岛素信号通路紊乱可能是触发AD 发作、开展的重要要素，这为降糖药物医治AD供给了理论支撑。GLP-1是一种由远端肠黏膜上皮L细胞排泄的内源性肠促胰岛素激素，GLP-1和GLP-1受体（GLP-1R）都在大脑中广泛表达[3]，其间许多都参加认知功用，例如大脑皮质和海马担任回忆与学习功用。GLP-1受体激动剂可经过简略分散透过血-脑脊液屏障，越来越多的基础研讨证明GLP-1受体激动剂对神经系统的维护及医治效果[15]。
本研讨成果显现，两组患者的血糖均得到有用操控后，经GLP-1受体激动剂医治的患者的MMSE评分显着上升，患者的认知功用水平较医治前有显着改进，提示GLP-1受体激动剂能有用改进AD患者的认知功用，但本研讨入组的患者较少，关于GLP-1受体激动剂对AD患者的效果有待大样本的临床研讨来提醒。
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