周登诗++陈志华++黄芳++钟进
[摘要]意图 评论唐氏筛查中单项血清学目标反常与胎儿染色体反常的联系。办法 选取2015年3月～2017年3月在我院进行产检的35 792例孕妈妈作为调查目标，进行唐氏筛查单项血清学目标检测、无创DNA产前检测和侵入性产前确诊，剖析各项目标数据。成果 针对唐氏筛查单项血清学目标反常且无创产前DNA检测反常的26例孕妈妈，行侵入性产前确诊，确诊16例染色体反常，其间9例为21-三体，5例为性染色体反常（4例为性染色体数目反常，1例基因芯片检测成果提示X染色体微重复），2例为染色体多态性。定论 唐氏筛查单项血清学目标反常对胎儿染色体反常有必定的提示效果。
[关键词]唐氏筛查；单项血清学目标反常；无创DNA产前检测；侵入性产前确诊；染色体反常
[中图分类号] R714.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（b）-0088-04
Retrospective analysis of 16 cases of fetal chromosomal abnormalities related to single serological indicators abnormal of Down′s syndrome screening
ZHOU Deng-shi CHEN Zhi-hua HUANG Fang ZHONG Jin
Department of Obstetrics，Maternal and Child Health Hospital of Foshan，Guangdong Province，Foshan 528000，China
[Abstract]Objective To investigate the relationship between single serological indicator abnormalities of Down′s syndrome screening and fetal chromosomal abnormalities.Methods From March 2015 to March 2017，a total of 35 792 cases of pregnant women who were inspected in our hospital selected as objects.The detection of single serological indicator abnormalities，non-invasive prenatal DNA testing and non-invasive prenatal diagnosis were conducted.These indicators data were analyzed.Results Non-invasive prenatal diagnosis were performed to 26 cases of women whose single serological indicators and non-invasive prenatal DNA testing were both abnormal.16 cases of chromosomal abnormalities were confirmed，9 cases of Trisomy-21，5 cases of sex chromosome abnormalities （4 cases were the number of sex chromosomes abnormal，1 case of X chromosome microduplication results suggestted by nechip detection），2 cases of chromosome polymorphism.Conclusion The single serological indicators abnormal of Down′s syndrome screening has a certain effect on fetal chromosomal abnormalities.
[Key words]Down′s syndrome screening；Single serological indicators abnormal；Non-invasive prenatal DNA testing；Non-invasive prenatal diagnosis；Chromosome abnormality
21-三體、18-三体、开放性神经管变形筛查（open neural tube defects，ONTD）高危险产前确诊及剖析报导较多，关于筛查中呈现单项血清学目标反常的报导多与不良妊娠结局有关，如妊娠相关血清蛋白-A（PAPP-A）下降与流产、妊娠期高血压综合征及妊娠期糖尿病等有关。甲胎蛋白（AFP）及游离性-β-人绒毛膜促性腺激素亚基（free-β-HCG）水平增高与新生儿窒息、子痫前期、胎儿成长受限、巨大儿、流产、早产及胎盘反常等不良妊娠结局相关[1]。唐氏筛查中单项血清学目标反常和胎儿染色体反常联系的报导不多，首要是因为单项血清学目标反常不是侵入性产前确诊的指征。但跟着无创产前DNA检测（non-invasive prenatal DNA testing，NIPT）技能的临床展开，逐步得到孕妈妈认可。本文回忆性剖析了我院35 792例孕妈妈进行唐氏筛查单项血清学反常情况以及无创DNA产前检测和侵入性产前确诊的各项目标，现报导如下。
1材料与办法
1.1一般材料
选取2015年3月～2017年3月在我院进行产检的35 792例孕妈妈作为调查目标，按知情赞同准则进行孕早、中期唐氏筛查。对唐氏筛查低危险但单项目标反常的9592例孕妈妈（占比2.68%）进行产前咨询，奉告危险。赞同行NIPT的孕妈妈6556例，针对NIPT成果反常再次经过产前咨询。本研讨不违反医学道德道德，且经我院医学道德委员会审阅及赞同。行侵入性产前确诊的孕妈妈共26例，年纪19～34岁，孕龄18～32周，超声均未提示其他反常。endprint
1.2办法
1.2.1孕前期唐氏筛查 胎儿颈部通明层（NT）丈量依照英国胎儿基金会（FMF）标准，孕11～13+6周（CRL 45～79 mm），NT由有资质的超声医师丈量。选用1235-AutoDEFLA主动免疫剖析仪测定相关血清标志物，早孕期测定PAPP-A、free-β-HCG；中孕期测定free-β-HCG、AFP及游离雌三醇（uE3），时刻分辩荧光免疫剖析体系试剂盒由美国Perkin Elmer公司供给，遵循试剂阐明按标准流程操作。
1.2.2无创产前DNA检测办法 抽取8 ml静脉血，血浆游离DNA提取试剂盒（北京贝瑞和康生物技能股份有限公司），高通量测序文库构建DNA纯化试剂盒（北京贝瑞和康生物技能股份有限公司），无创胎儿染色体非整倍体（T13、T18、T21）检测试剂盒（北京贝瑞和康生物技能股份有限公司），使用新一代DNA测序技检测术及先进的生物信息学剖析技能进行检测。
1.2.3羊水收集及染色体核型剖析 无创DNA成果反常的孕妈妈进行遗传咨询并奉告相关危险，知情挑选产前确诊并签署侵入性产前确诊知情赞同书，行B超引导下羊膜腔穿刺术或许脐静脉穿刺术。羊水或脐血行核型剖析及荧光原位杂交或行核型剖析及基因芯片检测。
1.3调查目标
唐氏危险评价选用Lifecycle 4.0软件核算。PAPP-A MoM值<0.43 MoM为下降；free-β-HCG MoM值>2.0 MoM为升高，<0.5 MoM为下降；AFP MoM值<0.5 MoM为下降，≥2.5 MoM多提示神经管变形高危险，不列入核算目标；uE3 MoM值<0.7 MoM为下降。
2成果
2.1无创产前DNA检测成果
针对唐氏筛查单项血清学目标反常且赞同行NIPT的6556例孕妈妈进行检测，成果NIPT反常共26例，其间21-三体高危险14例；置疑性染色体反常9例；置疑常染色体反常3例（表1）。
2.2侵入性产前确诊成果
针对唐氏筛查单项血清学目标反常且NIPT反常的26例孕妈妈，行侵入性产前确诊。其间PAPP-A MoM值<0.43 MoM 7例，free-β-HCG MoM值>2.0 MoM 12例，free-β-HCG MoM值<0.5 MoM 3例，AFP MoM值<0.5 MoM 1例；uE3 MoM值<0.7 MoM 3例。26例孕妈妈中，19例行核型剖析及荧光原位杂交，7例行核型剖析及基因芯片检测。确诊16例染色体反常，9例为21-三体，5例为性染色体反常（4例性染色体数目反常，1例芯片成果提示X染色体微重复），2例为染色体多态性（表2）。
3评论
唐氏筛查的意图首要是筛查唐氏综合征（Down′s Syndrome，DS）、18-三体和开放性脊柱裂。唐氏综合征、18-三体综合征是常见的染色体病[2]。产前血清筛查是对胎儿唐氏综合征、18-三体综合征、神经管变形进行筛查，现在三种疾病均无有用医治手法，一旦患儿出世，会给家庭、社会带来巨大的担负[3-4]。
唐氏筛查是一种经过抽取小于35岁孕妈妈的血清，联合筛胎儿颈后通明层、PAPP-A、APF、free-β-HCG和uE3的浓度，并结合结合孕妈妈的年纪、孕龄、体重、是否吸烟、患有胰岛素依赖性糖尿病，体外受精等临床信息，经过危险评价软件核算危险值，核算生出21-三体、18-三体、神经管变形筛查等三种先天缺点胎儿的危险系数的检测办法[5]。为现在惯例产前筛查办法，准确度为60%～70%。
可是咱们也要看到另一个问题，就是唐氏筛查假阴性的问题，因为经历过唐氏筛查假阴性带给咱们深入经验，咱们在追溯中发现部分孕妈妈唐氏筛查时有单项血清学目标反常。可是唐氏筛查单项血清学目标反常且无其他超声软目标或许不良生育史、不良触摸史、配偶两边同型地中海贫血及染色体反常的孕妈妈，依照治疗标准不能直接进行侵入性产前确诊，为了削减假阴性，对单项血清学目标反常孕妈妈主张其行NIPT，这样能够下降漏筛率。
2015年3月～2017年3月我院进行唐氏筛查的孕妈妈合计35 792例，其间唐氏筛查低危险但单项血清学目标反常高达9592例，占同期唐氏筛查总人数的2.68%，现在未看到其他文献关于唐氏筛查单项血清学目标反常所占唐氏筛查总数份额核算成果的相关报导，针对这一成果，本研讨组正在进一步质控继续改善。
PAPP-A首要检测时刻是在妊娠前期，PAPP-A由胎盘滋补层发作，首要由绒毛膜外细胞滋补层细胞发作。其在胎盘血管及胎盘床构成的前期阶段扮演著重要的人物。当胎儿染色体反常时，胎盘功用尤其是合体滋补层功用受到影响，会导致PAPP-A组成削减，因此在孕前期，唐氏综合征胎儿孕妈妈的血清中PAPP-A会显着下降。本研讨数据提示，2例PAPP-A下降确诊为21-三体，1例确诊为染色体多态。
孕妈妈16～20+6周的中期筛查血清中的AFP值显着下降与唐氏综合征的发作密切相关，孕妈妈血清AFP水平的下降可能是因为唐氏综合征胎儿肝脏发育不全导致组成削减或肾脏排泄反常所形成的[3]；而唐氏综合征胎儿孕妈妈血中free-β-hCG比正常孕妈妈高，uE3则下降。现在国内外常用孕妈妈血清中AFP、free-β-HCG和uE3等标志物进行妊娠中期产前胎儿唐氏综合征和18-三体性综合征筛查的办法[4-5]。free-β-HCG首要成分为α与β体糖蛋白，且首要是由胎盘绒毛滋补层细胞排泄发作[6]。free-β-HCG首要效果是参加妊娠的发动以及保持进程，孕妈妈free-β-HCG水平在妊娠前8周快速增长以保持妊娠[7]。一般在孕8～10周时到达最高，并随后逐步下降，直到18～20周时根本安稳。free-β-HCG经过加强以及调理子宫内膜细胞与基质细胞对白介素的反响促进雌激素和黄体酮继续排泄，从而为胚胎的植入着床及胚胎在子宫中的正常成长发育供给有利条件[8]。free-β-HCG的病理及生理根底可能是因为某些病理改动能够引起胎盘滋补细胞的低氧环境，形成滋补细胞的反响性增强，使free-β-HCG的排泄量添加，母体血清中的free-β-HCG水平也随之增高。free-β-HCG水平反常增高者，临床处理不能等同于free-β-HCG水平正常的唐氏筛查低危险妊娠中期妇女，应惯例扫除胎儿非整倍体反常[9]。本研讨中数据提示，free-β-HCG升高者中染色体反常份额最高，其间21-三体6例，性染色体反常4例，回忆其唐氏筛查后发现free-β-HCG升高比较显着，其间1例free-β-HCG值高达8.32。所以关于孕早中期唐氏筛查free-β-HCG升高孕妈妈，主张行NIPT。free-β-HCG下降组有1例21-三体，因数据较少，仅有参阅含义。endprint
AFP MoM值下降与唐氏综合征的发作密切相关，但是本研讨并未发现，可能与本研讨数据量少及AFP MoM值下降起伏不大等要素有关。妊娠期uE3首要由胎儿肾上腺皮质和肝脏经胎盘一起组成，母體血清中uE3约占总E3的9%。母体血清中的uE3水平会跟着孕龄的添加而添加，妊娠90 d左右到达顶峰，直至孕期完毕。有相关研讨发现，uE3的水平与胎儿变形、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等不良妊娠有关[10]。本研讨提示，uE3水平下降组有1例确诊为染色体多态。
综上所述，虽然产前筛查作业有待进一步完善，但孕早中期唐氏筛查能够作为有用的筛查手法，唐氏筛查单项血清学目标反常对胎儿染色体反常有必定的提示效果。近年跟着分子生物学的开展呈现了胎儿游离DNA检测技能[11]以及CMA[12-15]等新技能，产前确诊的手法日益多样化。对单项血清学目标反常孕妈妈主张其行NIPT，NIPT反常进行侵入性产前确诊。尽量削减及避免先天缺点儿的出世，为我国优生优育做出必定的奉献。
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（收稿日期：2017-05-25 本文修改：任 念）endprint
