笪远锋 黄绎纶 莫文娟
[摘要] 意图 评论组成一种西地那非类似物的新办法。 办法 规划以WG001-01-08和五硫化二磷为质料，经过硫化得到方针化合物（一种西地那非类似物）的组成道路，并以收率和杂质为方针调查反响试剂、反响温度、加料次第对反响的影响。 成果 成功制备了方针化合物，收率为90%；较佳反响条件为以4-甲基吡啶为溶剂，120℃反响4 h，先加WG001-01-08后加五硫化二磷。 定论 新办法收率较高，杂质少，反响条件温文，适宜工业化出产。
[关键词] 西地那非类似物；五硫化二磷；组成
[中图分类号] R918 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0015-03
西地那非（sidenafil）化学名为5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，为一磷酸二酯酶按捺剂，是由美国辉瑞（Pfizer）公司研发出产的，临床上第一个专门用于医治男性勃起功用妨碍（erectile dysfunction，ED）的口服药[1]，关于勃起功用减退与早泄有十分明显的改善作用，2000年7月在我国上市。现在上市的医治ED的药物还有德国拜耳（Bayer）公司和葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司共同开发的伐地那非（vardenafil）以及美国Lily公司和Lcoslis公司合作开发的他达拉非（tadalafil）[2-4]。文献报导，此类化合物具有较强的挑选性按捺磷酸二酯酶的作用[5-6]，现已引起广泛重视，成为新的研讨热门。相关研讨对这类化合物进行了很多的结构润饰，以期能进步其活性和对磷酸二酯酶5的挑选性，特别是削减其对磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以下降视力妨碍、潮红及发热的发病率，并削减其在体内与含硝基、亚硝基化合物之间的反响[7]。很多临床研讨标明，现在上市的药品中，新一代磷酸二酯酶5按捺剂盐酸伐地那非具有强效、高挑选性、耐受性好等特色，为ED的医治供给了新的挑选。
现在有文献报导组成一系列西地那非类似物[8-13]，以期找到活性更高、挑选性更强、耐受性更好、作用更佳、副作用更小的医治ED的药物。在参阅别人组成西地那非的基础上[14-16]，笔者研讨组成了一种西地那非类似物（以下简称WG001），其化学名称是5-[2-ethoxy-5-（4-methyl-piperazine-1-carbothioyl）-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1，6-dihydro-pyrazolo[4，3-d]pyrimidine-7-thione，中文名称为5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-硫酮，暂未查到CAS号，结构式见图1。本文就西地那非类似物WG001的组成工艺进行研讨。
图1 西地那非类似物WG001结构式
1 资料与办法
1.1 仪器与试剂
1.1.1 仪器 Waters UPLC-MS和Waters HPLC 2489。
1.1.2试剂 5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d] 嘧啶-7-酮（简称WG001-01-08）由江苏德芳医药科研有限公司克己。五硫化二磷、甲苯、4-甲基吡啶、三乙胺、氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇等均为市售化学纯试剂，购自国药集团化学试剂有限公司，纯度均≥99%。
1.2 办法
1.2.1 组成道路 西地那非类似物WG001的组成道路见图2。
1.2.2 组成办法 在3 L反响瓶中参加WG001-01-08（110 g，251 mmol），4-甲基吡啶（900 ml），三乙胺（130 ml，94.64 g，935 mmol），加热至80℃拌和0.5 h。参加五硫化二磷（175 g，788 mmol），坚持油浴120℃拌和反响4 h。中止加热，天然冷却至50℃以下，参加1 L三氯甲烷，拌和。在拌和下滴加500 ml饱满碳酸氢钠水溶液，后参加500 ml饱满碳酸氢钠水溶液，拌和1 h后分液，水层用500 ml三氯甲烷洗刷后兼并有机相，有机相用1 L×2饱满碳酸氢钠洗刷，1 L水洗，1 L饱满食盐水洗刷，分取有机层参加无水硫酸钠50 g枯燥，活性炭50 g除杂。过滤，滤液减压浓缩至干，参加500 ml二氯甲烷溶解后，在拌和下滴入2 L石油醚中，滴完拌和析晶0.5 h。过滤，滤饼参加600 ml二氯甲烷溶解后，在拌和下滴入2400 ml乙醇中，滴完拌和析晶0.5 h。过滤，滤饼参加600 ml二氯甲烷溶解后，拌和下滴入2400 ml石油醚中，滴完拌和析晶0.5 h后过滤，滤饼70℃减压枯燥24 h。得浅黄色固体，称量产品为106.3 g（226 mmol），收率：90%，HPLC纯度：97.2%。
1.2.3 反响条件的挑选 经过运用不同反响试剂（氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯、4-甲基吡啶）、不同反响温度（80、100、120、140 ℃）以及改动加料次第3个方面来调查其对反响的影响。
2 成果
2.1 溶剂对反响的影响
运用不同5种溶剂别离进行反响，调查其对反响的影响，成果显现在运用4-甲基吡啶为溶剂进行组成反响时，反响杂质较少；在运用氯仿、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯为溶剂进行组成反响时，反响杂质均较多（表1）。故终究挑选4-甲基吡啶为溶剂进行反响。
2.2 温度对反响的影响
别离在80、100、120、140 ℃下进行组成反响，调查反响杂质状况，成果显现，温度越高，反响越完全，方针产品越多，但杂质也随之增多（表2）。故终究挑选反响温度120℃左右比较适宜。
2.3 加料次第对反响的影响
调查WG001-01-08、五硫化二磷参加次第不一起的反响状况，成果显现在溶剂中先参加五硫化二磷，后参加WG001-01-08时，简直没有反响，质料大部分存在。故终究挑选投料次第为先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。
表3 加料次第对反响的影响
3 评论
由成果可见，进行组成反响时溶剂的挑选很重要，直接对反响的收率产生影响，本文优选了4-甲基吡啶为深剂，收率较高；加料次第应挑选先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次第相反，反响简直不进行，直接影响组成；跟着反响温度的增加，温度越高，反响越完全，方针产品越多，可是杂质也随之增多。故挑选先加热至80℃反响，然后坚持油浴120℃拌和，收率较高而且杂质较少。
本文西地那非类似物WG001的出产工艺较佳，反响收率较高，杂质较少，而且反响条件温文，是一条适用于工业化出产的组成道路，值得使用。
[参阅文献]
[1] 张奇，朱景申.西地那非的组成工艺改善[J].我国药物化学杂志，2002，12（5）：289-291.
[2] Stark S，Sachse R，Liedl T，et al.Vardenafil increase penile rigidity and tumescence in men with erectile dysfunction after single oral dose[J].Eur Urol，2001，40（2）：181-184.
[3] Porst H，Young JM，Schmidt A. Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dysfunction in patient subgroups[J].Urology，2003，62（3）：519-522.
[4] Porst H，Padma N，Harin GF，et al. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing：a randomized trial[J].Urology，2003，62（1）：121-122.
[5] Hamilton HW，Ortwine DF，Worth DF，et al. Synthesis and structure-activity relationships of pyrazolo[4，3-d]pyrimidin-7-ones as adenosine receptor antagonists [J].J Med Chem，1987，30（1）：91-96.
[6] 宫平，赵燕芳，刘兴君，等.磷酸二酯酶按捺剂吡唑并[4，3-d]嘧啶-7酮类衍生物的研讨[J].我国药物化学杂志，2002，12（2）：73-85.
[7] 王进欣，储刚，孙飘荡，等.伐地那非衍生物的组成和体内活性点评[J].化学学报，2007，65（24）：2917-2922.
[8] 邢杰，孙璐，钟大放.西地那非衍生物的电喷雾离子阱质谱研讨[J].质谱学报，2002，23（1）：1-6.
[9] 石静，刘正，王震，等.苯环上含有胍基的西地那非类似物的组成及磷酸二酯酶5按捺活性[J].我国药科大学学报，2010，41（2）：112-117.
[10] 邢杰，宫平，钟大放，等.西地那非哌啶衍生物的负离子电喷雾多级质谱研讨[J].质谱学报，2002，23（3）：146-150.
[11] 仇镇武，叶汝汉，柳亚玲，等.一种新西地那非类似物的结构确证[J].剖析测验学报，2013，32（4）：488-493.
[12] 董昕，张薇，吕狄亚，等.高效液相色谱-离子阱质谱串联技能使用于辨别中药中增加西地那非类似物的研讨[J].药物剖析杂志，2009，29（11）：1909-1916.
[13] Reepmeyer JC，Woodruff JT.Use of liquid chromatography-mass spectrometry and a hydrolytic technique for the detection and structure elucidation of a novel synthetic vardenafil designer drug added illegally to a "natural" herbal dietary supplement[J]. J Chromatogr A，2006， 1125（1）：67-75.
[14] 张奇，朱景申.西地那非的组成工艺改善[J].我国药物化学杂志，2002，12（5）：289-291.
[15] 戴惠芳，王红华，熊方均，等.西地那非组成道路图解[J].我国医药工业杂志，2010，41（12）：948-951.
[16] 向红琳，胡高云，刘丰贤，等.枸橼酸西地那非组成工艺改善[J].湖南医学高级专科学校学报，2000，2（1）：47-48.
（收稿日期：2013-11-07 本文修改：魏玉坡）
2.3 加料次第对反响的影响
调查WG001-01-08、五硫化二磷参加次第不一起的反响状况，成果显现在溶剂中先参加五硫化二磷，后参加WG001-01-08时，简直没有反响，质料大部分存在。故终究挑选投料次第为先加WG001-01-08后加五硫化二磷（表3）。
表3 加料次第对反响的影响
3 评论
由成果可见，进行组成反响时溶剂的挑选很重要，直接对反响的收率产生影响，本文优选了4-甲基吡啶为深剂，收率较高；加料次第应挑选先加WG001-01-08，后加五硫化二磷，如若次第相反，反响简直不进行，直接影响组成；跟着反响温度的增加，温度越高，反响越完全，方针产品越多，可是杂质也随之增多。故挑选先加热至80℃反响，然后坚持油浴120℃拌和，收率较高而且杂质较少。
本文西地那非类似物WG001的出产工艺较佳，反响收率较高，杂质较少，而且反响条件温文，是一条适用于工业化出产的组成道路，值得使用。
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（收稿日期：2013-11-07 本文修改：魏玉坡）
2.3 加料次第对反响的影响
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表3 加料次第对反响的影响
3 评论
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本文西地那非类似物WG001的出产工艺较佳，反响收率较高，杂质较少，而且反响条件温文，是一条适用于工业化出产的组成道路，值得使用。
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（收稿日期：2013-11-07 本文修改：魏玉坡）
