王广新 王慧
[摘要] 泛素-蛋白酶体途径是真核生物中非溶酶体蛋白降解的首要体系，首要包含泛素，26S蛋白酶体和酶体系E1、E2、E3。泛素-蛋白酶体参加调理细胞周期进程、抗原递呈、转录和信号转导等多种细胞生理进程。研讨发现，病毒能够使用泛素体系调控病毒的基因转录、按捺细胞凋亡、降解抗病毒蛋白、促进病毒出芽和开释等躲避宿主的免疫监视。深化了解泛素-蛋白酶体在病毒感染中的效果能够为抗病毒治疗供给新思路。
[要害词] 泛素-蛋白酶体途径；病毒；感染
[中图分类号] R373 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（c）-0191-03
人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径，现在研讨最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径，溶酶体降解途径无需能量，首要降解细胞外和细胞膜蛋白质；泛素-蛋白酶体降解途径是一种耗能的高效、特异的蛋白质降解进程，操控细胞内大多数蛋白质特别是膜蛋白的降解。泛素-蛋白酶体体系首要由泛素、泛素发动酶包含泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme）E1、泛素载体蛋白（ubiquitin-carrier protein）E2和泛素衔接酶（ubiquitin ligase）E3、26 S蛋白酶体和去泛素化酶组成[1-2]。泛素蛋白酶体体系在高级真核生物细胞中的功用首要体现在两个方面：一方面降解细胞内的蛋白质；另一方面对错降解效果，调理细胞内不同蛋白的定位和活性。泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）调控高级真核生物细胞内简直一切的生命活动，包含细胞增殖、分解、凋亡，DNA仿制和修正、转录和蛋白质质量操控等，并参加病原体的侵略、致病和人类机体的免疫应对等进程。别的，泛素介导的蛋白质降解还参加环境有害物质的致病进程以及机体的解毒机制[3]。
泛素是一个广泛散布在真核细胞中的小分子球状蛋白质，其序列高度保存。细胞内需降解的靶蛋白在ATP的效果下被一系列酶催化，其Lys侧链衔接到泛素分子的C-结尾Gly侧链，然后其他泛素分子以Gly衔接到泛素分子的Lys侧链上而构成多泛素化链，这个进程称为泛素化。泛素化是由泛素激活酶E1、泛素载体蛋白E2和泛素衔接酶E3等介导的多酶级联反响，在此进程中E3的效果尤为要害，它决议了底物泛素化的时间性和特异性[4-5]。泛素化蛋白被转运到蛋白酶体中被彻底降解，蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶体复合体，蛋白酶体沉降系数为26 S，故又称26 S蛋白酶体[6]，这个体系称为泛素-蛋白酶体体系或 UPP[7]。研讨发现，许多病毒能够使用UPP经过促进病毒出芽、调控病毒转录、下调细胞外表免疫分子、降解抗病毒蛋白、按捺细胞凋亡等方法在宿主内生计、增殖，现就这五种方面总述如下。
1 促进病毒出芽、开释
泛素及泛素衔接酶在病毒的出芽及开释进程中有重要效果，泛素与病毒结构蛋白的详细链接方法不是很清楚，可是许多病毒结构蛋白的出芽及开释需求泛素衔接酶的效果。HBV中心蛋白包含两个赖氨酸残基（K7和K96），将K96上的氨基酸残基突变为丙氨酸阻挠HBV与泛素结合，能够按捺病毒的出芽而且泛素衔接酶的过表达显着促进HBV的出芽[8]。Chung等[9]研讨发现，人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染宿主细胞开释病毒颗粒首要由HIV-1 Gag蛋白C端与肿瘤易感基因101蛋白或宿主蛋白ALG-2相互效果蛋白X结合来介导完结，HECT类泛素衔接酶NEDD4L的过表达能够激活与短少TSG101和ALIX结合的L结构域的HIV-1子代开释，且去除内源的NEDD4L能按捺这些缺陷病毒出芽，提示病毒出芽的激活依赖于NEDD4L的泛素蛋白酶体活性。Wang等[10]将蛋白酶体按捺剂MG132加入到感染HBV的细胞中，发现经过6 d MG132的处理，蛋白酶体活性较正常对照组下降，而且乙肝病毒外表抗原、中心抗原及HBV-DNA的水平较对照组显着下降，提示蛋白酶体按捺剂经过阻断UPP能有效地按捺乙肝病毒的仿制。Bandi等[11]向感染HBV病毒的小鼠打针现在已用于临床的蛋白酶按捺剂硼替佐米，发现使用硼替佐米6 d后病毒仿制削减，一起病毒RNA和蛋白表达量显着下降，提示蛋白酶按捺剂在体内的使用能够显着按捺病毒的仿制。
2 调控病毒转录
HIV-1反式激活因子Tat蛋白的泛素化能将19 S复合物引向HIV-1发动子，进而调控病毒转录[12]。王晓菊等[13]经过检测HBV感染者外周血淋巴细胞泛素mRNA的表达与正常组对照发现，缓慢HBV感染并有炎症活动者均存在外周血淋巴细胞泛素mRNA表达水平低，病况越重，表达水平越低，提示外周血淋巴细胞泛素mRNA的低表达与HBV感染有关。Bhuvanakantham等[14]发现虫媒病毒如西尼罗病毒可经过泛素化降解等方法逃逸人Sec3蛋白的抗病毒效果。Robek等[15]发现，搅扰素按捺HBV仿制的进程是经过泛素-蛋白酶体降解病毒或许细胞的相关蛋白完成的。
3 下调细胞外表免疫分子
细胞毒性T淋巴细胞（CTL）辨认与组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类分子衔接的病毒蛋白内多肽表位，现在以为MHC由泛素-蛋白酶体降解途径介导[16]。人巨细胞病毒编码的US2和US11糖蛋白泛素化后，可促进新生成的MHC重链从内质网易位到胞质，被蛋白酶体降解，铲除MHC分子使病毒抗原决议簇不能提呈而躲避免疫监测[17]。卡波西肉瘤相关疱疹病毒经过泛素衔接酶K5使宿主细胞排泄编码的C-型凝集素DC-SIGN及密切相关的DC-SIGNR下调[18]。病毒编码的相似泛素衔接酶E3能够促进宿主细胞外表MHC分子降解，如人疱疹病毒8型编码的K3和K5蛋白可作为泛素衔接酶E3促进宿主细胞外表的MHCⅠ类分子泛素化[19]。病毒能够经过不同方法使用泛素体系按捺MHC的呈上效果进而躲避免疫检测。
4 降解抗病毒蛋白
载脂蛋白B mRNA修改酶催化多肽样蛋白3G（APOBEC3G）是机体固有的抗病毒因子，HIV-1的病毒感染因子（Vif）的氨基端能与APOBEC3G氨基端结合，Vif招募构成泛素衔接酶E3复合体并介导APOBEC3G多聚泛素化，随后APOBEC3G经26 S蛋白酶体途径降解，然后拮抗其抗HIV-1的活性[20]。Nathans等[21]经过RNA搅扰技能按捺Vif，在Vif构成泛素衔接酶E3复合体在蛋白酶体降解APOBEC3G之前，使Vif泛素化被26 S蛋白酶体降解，一起使更多的APOBEC3G掺入到病毒颗粒中，发现能够显着下降病毒的感染力，也证明Vif经UPP介导APOBEC3G降解在HIV病毒感染进程中起重要效果。
5 按捺细胞凋亡
p53是病毒拮抗细胞凋亡进程中的重要靶基因。人乳头瘤病毒E6蛋白与细胞泛素衔接酶E6相关蛋白效果构成复合物，使p53多泛素化及溶酶体降解，进而按捺细胞凋亡[22-23]。Wang等[24]经过检测猪流感病毒感染的细胞p53分子mRNA水平，病毒感染没有使p53转录水平升高，可是p53稳定性较对照组显着上升，提示病毒经过进步p53稳定性来按捺细胞凋亡；加用蛋白酶按捺剂MG132处理病毒感染的细胞而且检测泛素化p53，发现病毒感染组p53泛素化水平较对照组显着削减，提示病毒是经过削减p53泛素化水平，按捺p53的经过泛素-蛋白酶体降解来按捺细胞凋亡的。此外，腺病毒及卡波西肉瘤病毒也能够经过降解p53，按捺细胞凋亡[25-26]。
6 总结
现在抗病毒的药物首要针对病毒酶（包含蛋白酶和逆转录酶）和病毒衔接物。尽管抗逆转录病毒的疗效显著，可是抗逆转录病毒药物最大的缺陷是使病毒呈现高突变率，尤其是逆转录药物只是按捺病毒仿制，病毒能够以低水平在感染的细胞内埋伏。许多病毒能够使用UPP而促进病毒出芽、调控病毒转录、下调细胞外表免疫分子、降解抗病毒蛋白、按捺细胞凋亡等方法在宿主内生计、增殖，因而，从UPP视点讨论抗病毒治疗药物，为下降病毒突变率供给了新思路。
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（收稿日期：2014-01-10 本文修改：许俊琴）
