课题组长俞作仁教授
同济大学转化医学高级研讨院/同济大学隶属东方医院转化医学研讨中心俞作仁教授，早年师从细胞生物学专家、我国科学院薛社普院士，于2003年取得我国医学科学院/我国协和医科大学博士学位，之后赴美宾夕法尼亚大学医学院做博士后研讨，自此开端步入非编码RNA（ncRNA）研讨领域。2009年至2011年受聘于美国托马斯杰弗逊大学为正式教职员工，并任职科研助理教授，2011年全职回国，加盟同济大学东方转化医学研讨中心和肿瘤干细胞研讨所，担任课题组长和研讨中心副主任，参加创建了上海东方转化医学公共技术服务渠道。
作为一名研讨基础医学的科研作业者，俞作仁教授肩上所赋予的重荷也许是常人不可思议的，在他所从事的肿瘤生物学研讨中，医学的庞复冗杂、科研的精细单调都聚集其间。他自2011年进入东方医院开端组成自己的研讨团队以来，掌管和参加了科技部“973”要点研讨项目、国家自然科学基金项目、上海市科委要点项目等的研讨，先后宣布了30多篇SCI学术论文，参编了两本英文专著。他与美国研讨所协作发现了细胞周期蛋白调控乳腺肿瘤发作的一种新机制，这项研讨为肿瘤发作领域带来了广泛的启示，其研讨效果已于2013年宣布在《Nature Communications》上，美国《每日科学》以首发新闻的办法进行了报导；我国生物通、转化医学网等以《同济研讨员解析乳腺癌》为标题进行了专题报导；一起他还研讨发现了一条癌细胞之间信号传递的新机制[初次将细小RNA（miRNA）的功用从癌细胞内扩展到癌细胞外异源信号通路调控]，该效果已宣布在美国科学院学报。论文宣布当月，欧洲《Oncology News》杂志主编Denys Wheatley便在刊首对其研讨做了重要点评……
近来，本刊记者就上述论题，深化采访了俞作仁教授。
发现细胞周期蛋白间
负反馈调控环路
俞作仁教授介绍说：“我在美国以及回国之后，首要是从事肿瘤生物学研讨。运用世界前沿的非编码基因以及肿瘤干细胞，寻觅能够有用防备或许按捺肿瘤细胞增殖和搬运的办法。在东方医院，以恶性乳腺肿瘤和肿瘤干细胞作为首要研讨目标，结合临床样本剖析，要点展开怎么添加肿瘤细胞对药物的敏感性，怎么防备和医治肿瘤复发和搬运的研讨，一起探究miRNA与抗肿瘤化学药物的联合运用计划。经过miRNA干涉添加肿瘤干细胞对药物的敏感性，寻求一种从患者体内彻底清除或按捺肿瘤细胞，有用防治肿瘤复发和搬运的miRNA干涉计划。此外，由于东方医院在诊治心脏病方面的强壮临床实力，我加盟了心衰研讨所，逐渐展开了心肌干细胞和心肌重构的使用研讨，掌管了上海市科委两项要点项目的研讨。”
ncRNA包含细小miRNA和长链非编码RNA（lncRNA），是近年来生命科学领域研讨热门之一。miRNA 调控基因表达参加胚胎发育和多种生理及病理进程现已被广泛证明。对lncRNA的知道虽然还处于初步阶段，但已有研讨标明，lncRNA参加染色质润饰、基因转录调控及疾病调控等。细胞周期蛋白D1（CCND1），作为细胞周期G0/G1-S改变的重要调控因子，在超越50%的乳腺癌安排反常高表达。CCND1可导致乳腺癌细胞分裂周期失控，扩增反常。CCND1转基因能够诱导小鼠乳腺肿瘤的发作。许多研讨报导证明了miRNA对细胞周期以及乳腺癌的特异调控效果。细胞周期调控与miRNA调控怎么相互效果，协同按捺或束缚，诱导了乳腺癌发作和展开？带着这个问题，俞作仁教授剖析了乳腺癌反常表达的miRNA，并就miRNA和CCND1的靶向调控做了深化研讨，最早证明了miR-17/20经过靶向按捺细胞周期蛋白D1，按捺乳腺癌细胞增殖，一起发现CCND1对miR-17/20转录的诱导功用，提出乳腺癌调控中CCND1-miR-17/20负反馈环路，二者既协同效果又相互制约，准确调控细胞周期和增殖的分子机制。一旦这种调控失衡，则导致肿瘤发作和展开。该研讨效果宣布在美国细胞生物学杂志（Journal of Cell Biology，2008）。论文宣布6年来，Google Scholar引证率超越200屡次。
俞作仁教授剖析说，生物学和病理学调控是多基因、多通路参加的杂乱网络，咱们研讨发现，CCND1体内基因敲除或许体外特异敲低，伴跟着miRNA表达的全体下调。一个基因怎么按捺一类非编码分子的表达？与乳腺癌发作有何因果联系？针对这个问题，咱们系统研讨了CCND1在miRNA生物生成、运送、降解等各个环节的效果，发现CCND1在体内、体外均能诱导DICER 基因的表达，促进miRNA全体的生物组成，一起调控组蛋白（H3K9）甲基化。在DICER基因的发动子区发现细胞周期蛋白D1的特异结合序列，该序列对DICER转录调控起关键效果。咱们经过近2200例乳腺癌临床标本信息剖析，发现细胞周期蛋白D1与DICER协同效果，在管腔A型及基底型乳腺癌发挥重要功用。
原创性发现癌搬运
异源信号传递通路
癌细胞和微环境之间的联系，类似于种子和土壤之间的联系。微环境不只为癌细胞供给了生存环境，更为重要的是介导了癌细胞之间的信号传递。癌细胞和间质细胞排泄到细胞外的各类生长因子、趋化因子对癌细胞特征具有重要调控效果。俞作仁教授研讨发现，miR-17/20过表达不影响乳腺癌细胞的搬迁和侵袭，但细胞上清液能够显着按捺三阴性乳腺癌细胞的搬迁和搬运。经过进一步研讨，他们发现miR-17/20可挑选性按捺乳腺癌细胞的排泄功用，下降癌细胞微环境IL8、CXCR1、Cytokeratin 8和alpha-Enolase的含量。Cytokeratin 8和alpha-Enolase是癌细胞外表plasminigen受体的激活剂，与癌细胞搬迁和侵袭功用密切相关。该研讨初次将miRNA功用从细胞内扩展到细胞外，不只证明了miRNA调控癌症搬运的新机制，也提出了调控癌细胞之间信号传递的新途径。该调控途径一年后得到美国普林斯顿大学的研讨证明；该研讨效果宣布在美国科学院学报PNAS。论文宣布4年，Google Scholar的引证率已超越200次，包含Nature Medicine， Cancer Research， Oncogene等期刊的论文引证。
俞作仁教授针对miR-17/20调控乳腺癌展开的一系列研讨，不只发现miRNA-微环境-癌搬运的异源信号传递通路，证明癌基因（CCND1、MYC、E2F等）与miRNA17/20之间的负反馈调控环路，还发现miR-17/20作为乳腺癌化疗药物“增敏剂”，参加促进p53诱导细胞凋亡调控，添加乳腺癌细胞对药物的敏感性，具有临床使用潜力。
此外，俞作仁教授还试验证明了三阴性乳腺癌医治的潜在靶点：非编码RNA miR-221/222。俞作仁教授对此介绍说，占乳腺癌大约15%的三阴性乳腺癌，由于缺少雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2），缺少内排泄及抗HER2医治的靶点，临床尚无有用医治计划。他带领的研讨小组筛查了miRNA在各类乳腺癌细胞株的表达谱，剖析了上百例乳腺癌患者的miRNA表达特征，发现miR-221/222在三阴性乳腺癌细胞株和癌安排特异高表达，有的乃至高达上百倍。俞作仁教授近期研讨标明，miR-221/222对乳腺肿瘤干细胞具有特异调控效果，特异敲低miR-221/222能够促进按捺乳腺肿瘤干细胞再生肿瘤的才能，并且能够进步三阴性乳腺癌细胞对抗癌药的敏感性。
记者了解到，怎么运用非编码RNA对乳腺癌细胞的调控功用，进步癌细胞对药物的敏感性，是俞作仁教授近期首要研讨内容之一。他们研讨发现，miR-17/20可促进p53表达，参加p53诱导的细胞凋亡进程的调控，并能够进步乳腺癌细胞对阿霉素的敏感性，下降药物半数致死量。俞作仁教授表明，该研讨结果提示非编码RNA可作为癌细胞对药物的“增敏剂”。miR-17/20联合阿霉素给药医治乳腺癌，作为新式抗癌计划（基因医治+化学医治）的一个比如，体外现已证明其有用性，体内效果他们正在研讨中。“该项目是咱们在转化医学方向迈出的一小步，信任其研讨结果将为抑癌研讨思路和抗癌医治计划供给一些有用的信息。”俞作仁教授说。
俞作仁教授还在前期经过克隆测序手法，在生殖干细胞中发现10个新的miRNA分子，并取得了官方认可和命名。miRNA信息和资源的官方网站miRBase中的miR-449a，miR-463，miR-464，miR-465，miR-466，miR-467，miR-468，miR-469，miR-470，miR-471序列是俞作仁教授初次发现并提交miRBase、经专家审阅确定并由官方命名的；其研讨效果宣布在生殖生物学杂志上（Biology of Reproduction），归于生殖生物学领域首篇miRNA系统研讨论文。该杂志两位主编当期对论文给予特别点评，称其为“具有震慑力的突破性效果（Ground-breaking work）”。
投身东方转化，偶尔中的必定
2011年，俞作仁教授与东方医院签定引入合同，当年年末到东方医院作业，开端组成自己的研讨团队。他说自己到东方医院“有必定的偶尔性，也有必定的必定性，对自己个人来说也是一次人生严重挑选。偶尔性是指回国前我在美国从事科研作业8年，作业安稳（回国前是大学科研助理教授），有了绿卡，买了房子，孩子上了中学，能够说已在美国休养生息，没有想过有一天会回国展开。说必定，是由于在研讨方向上，我一直有一个理念：从事使用型研讨，学习有所用，研讨有所实，效果有所被享。正是东方给予了我这个渠道，使我能够奔驰于东方、能够漫游于转化医学的研讨。”
俞作仁教授总是说临床与科研其实没有实质的差异，前者着眼于当下为患者免除病痛，后者着眼于未来为患者免除病痛，两者需求相互支撑，协同展开。他以为：“只需我的研讨不是一张纸、一篇论文，而是有益于减轻患者疾苦，惠利于患者病痛的，我都情愿去为之尽力。同济东方转化医学研讨中心的形式和理念，在美国简直不可能完成。”
俞作仁教授从上中学起就对生物学有着稠密的爱好，考大学时报考的都是生物学专业。尔后在医院的作业阅历，以及在协和医科大学的博士学习，愈加让他坚决了医学生物研讨的信仰。博士结业之后，他就跟着协和结业生大军，远赴美国常青藤大学宾夕法尼亚大学医学院，进行博士后进修。
在2011年新年前后，俞作仁教授和一个现已回国展开的朋友电话谈天，他提起了国内转化医学的展开势头，特别说到该校裴钢校长就任同济之后对转化医学研讨中心的新理念：在医院树立研讨所，临床和科研专家联手，展开转化医学研讨。这一下子挑动了俞作仁教授潜意识里的一根神经。在美国做科研，俞作仁教授充沛体会到取得临床标本和展开临床协作的困难。在医院树立转化医学研讨机构，看似简略，但的确是一个创新式思想，并且实际操作难度也不小，关键是人员、空间、投入、后续研讨经费等。俞作仁教授立刻上网查阅了东方转化医学研讨中心的许多新闻和信息，有一种被震慑了的感觉。“我其时趁着一股热心，一周之内就做了一个人生很大的决议：加盟东方，展开转化医学研讨。”俞作仁教授回忆说。
三大价值一路支撑科研信仰
谈到最初为什么会挑选生物医学专业，俞作仁教授说，一方面是受了从事医学作业的父亲的影响，一方面是自己从小对生物学的爱好。“从事科研作业，有几个原因，一是我本身性格特点。我生性安静，长于考虑，不喜欢也不乐于体现自我或许从事社会性作业。别的一个原因，是我硕士结业之后在一家省级三甲医院作业期间，虽然不在临床一线，但目击了许多患者无助的目光和医师无法的表情。咱们对许多疾病的了解和医治手法很有限，这凸显了医学科研的滞后，或许说有着无限的展开空间。根据这两个原因，我于2000年到北京协和医科大学攻读博士学位，从此开端了科研生计。让我震慑也影响我职业生计的是我在协和读博士期间，有一位50岁左右的男人找到咱们试验室，期望捐助100万元人民币，让咱们展开一项研讨——他女儿患某疾病，现有医学无法医治。他情愿败尽家业让咱们研讨，寄一丝期望能款留他女儿的生命。虽然咱们无法帮他，但这事儿让我对科研工作的寻求愈加执着。”
ncRNA作为近年来生命医学领域的研讨热门，与疾病密切相关，日益引起生命学术界和临床医学界的重视。俞作仁教授自2004年步入microRNA领域，归于ncRNA前期研讨人员。从前期测序签定新的miRNA分子，到研讨miRNA效果机制和挑选靶基因，再到体内、体外试验探究miRNA对癌细胞增殖和搬运的调控，直至今日拓展研讨领域到lncRNA，更聚集于恶性程度高的三阴性乳腺癌和癌干细胞的研讨。其科研效果在本领域内的科学价值首要体现在三个方面：一是有助于推进ncRNA在抗癌转化医学研讨中的使用；二是有助于从ncRNA视点探究乳腺癌发作和搬运的分子机制；三是有助于从ncRNA中探寻癌症医治的新靶点。不难想象在这些科研效果背面，他所阅历的“昨晚西风凋碧树，独上楼房，望尽天边路”的科研孤单与艰苦；他所据守的“衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴”的科研理念的执着与不懈，以及他所取得的“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在灯光阑珊处”的科研之果，这都完美地诠释了他的科学研讨的三种境地。
从年少时的生物学爱好到今后从事的医学研讨，从医学生到博士后，从协和医科大学到美国常青藤大学宾夕法尼亚大学医学院，从美国助理教授到东方医院转化医学研讨中心的管理者，俞作仁教授一路走来，是一种科研的信仰支撑着他，就如同他所说的“科研是着眼于未来的”，他正是那个捉住未来、追上未来，把“未来”转为“现在”的人！
