杨冲 李耀平
[摘要] 在哺乳动物中，CBX蛋白是PRC1的中心组成成分，在多梳蛋白调控基因转录的进程中发挥着重要的效果，本文旨在总述CBX的同源蛋白CBX8的基础研讨及在多种肿瘤研讨进程中所取得的效果，探究其在未来研讨的方向及可能的临床使用。
[关键词] 多梳蛋白复合体；CBX8蛋白；结直肠癌；食管癌
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）16-0166-03
[Abstract] In mammals， CBX protein is the core component of PRC1 and plays an important role in the transcriptional regulation of poly-comb proteins. This paper aims to review the basic research of CBX8 homologous protein CBX8 and its role in multiple tumor， and to explore its future research direction and clinical application.
[Key words] Multiple-comb protein complex； CBX8 protein； Colorectal cancer； Esophageal cancer
1978年，E.B.Lewis通過对果蝇胚胎发育调理机制的研讨，初次发现了多梳蛋白宗族（PCG），并证明它们经过按捺Hox基因操控果蝇体节的分解[1]。近年来的研讨标明，在哺乳动物体内，PCG本质上是一类在染色质水平上经过表观遗传润饰调控靶基因的转录因子，首要功用是使靶基因转录遭到按捺进而缄默沉静[2-3]。与胚胎干细胞的分解、X染色体的失活、细胞的变老和增殖及肿瘤的构成等有关[4-5]。本文就关于PCG基础研讨取得效果与临床研讨得到的定论进行归纳论说，论述CBX8在肿瘤学研讨的远景，并为下一阶段对CBX8在结直肠癌中的研讨做好理论基础。
1 polycomb蛋白复合体
1.1 PRC的组成和功用
PCG通常以多梳蛋白复合体（PRC）的方式存在，现在研讨最多的是PRC1和PRC2。PRC1的首要功用是保持保持染色体的缄默沉静状况[6]，PRC2的首要效果是使坐落组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）甲基化[7]，起到对靶基因长时间按捺的效果。
1.2 PRC1的构成及其首要效果
在对果蝇的研讨中发现，在果蝇的染色体中有与PCG结兼并导致靶基因转录缄默沉静的区域称之为PRE（polycomb respone element），PRC2被招募后，可催化亚基EZH2将H3K27三甲基化，使其成为停靠点，招募PRC1，进而经过按捺RNA聚合酶结合、染色质集合等机制发动基因缄默沉静[8-9]。PRC1是由Pc蛋白，Psc蛋白，Ph蛋白和Sce蛋白构成。Pc蛋白参加了PRC1的招募。在人的基因组中至少含有8种Pc蛋白，每一个都包含一个N结尾的染色质，它们都参加了异染色质、基因表达等的调控，均具有C-结尾的多梳阻抑盒，其效果是参加转录按捺并绑定到其他的PRC1复合组件。一切的同源CBX都有DNA结合序列，AT-钩或是AT-钩样序列，其不太保存的序列可能在详细指导每个CBX宗族成员的染色质中的不同区域发挥效果[10]。
1.3 CBX蛋白的分子功用
对多种类型的细胞中CBX蛋白的功用进行了研讨，而INK4A/ARF/INK4B位点是最早被断定的含有CBX蛋白的PCR1的靶基因。该位点基因编码的三个肿瘤按捺基因在细胞周期的按捺、变老及诱导细胞凋亡发挥了中心的效果[2]。CBX基因的敲除与细胞削减增殖有关，相反，一些原代基因的过度表达导致细胞寿数的延伸[11]。CBX8也被称之为HPC3（humans polycomb 3），开始被表征为转录阻挡。周等[12]发现DNA的氧化损害引起CBX8表达的上谐和缄默沉静导致更严峻的DNA损害，标明CBX8在DNA修正进程中起重要效果。MA等标明在小鼠的胚胎干细胞中CBX8的过度表达可促进分解，削减增殖和二次克隆[13]。CBX8也被报导，能够经过直接结合INK4A-ARF位点，调理成纤维细胞的有丝分裂，反常的CBX8表达能够导致细胞的无限增殖[14]。
2 CBX8在多种肿瘤中的研讨
2.1 CBX8在食管癌中的研讨
有学者根据反抗放化疗的食管癌CBX8高表达的特征，研讨发现CBX8在食管鳞状细胞癌中的表达显着高于癌旁安排中，其添加程度与患者的TNM分期成正比，且放化疗后CBX8的全体表达水平是调高的[15]。估测放化疗导致肿瘤细胞DNA的损害，CBX8被招募到损害位点，作为转录按捺蛋白，按捺转录进程，下降RNA聚合酶的活性，避免损坏的mRNA的构成，招募EZH2和EED，参加DNA损害的修正。在CBX8的敲除后可导致很多的γ-H2AX的明显添加，提示CBX8的耗费导致很多DNA损害。这种损害进一步下降肿瘤细胞对RI和过氧化氢的敏感性。此外，食管癌中，CBX8有致靶向细胞的基因组畸变的功用依据[16]。所以说，CBX8可能是致癌基因，促进肿瘤细胞的增值，进步肿瘤对化疗的反抗[17]。
2.2 CBX8在乳腺癌中的研讨
在体内，多种应激信号，包含端粒功用障碍、癌基因激活、缺氧和DNA损害也诱导细胞的变老，称为应激诱导的过早变老（SIPS），能够按捺肿瘤细胞的增生，避免体内变老的细胞和癌变的细胞的增值。CBX8经过与SIRT1（stress-induced premature senescence）的协作调理人乳腺癌细胞中的早熟。CBX8与SIRT1协作促进P53的乙酰化，和按捺其靶基因P21WAF1的表达，然后诱导乳腺癌细胞的早衰[18]。此外，基因组剖析显现CBX8活跃调理Notch信号经过保持H3K4me3水平Notch网络基因发动子。CBX8蛋白可能在促进乳腺肿瘤发作中的起到关键效果[19]。
2.3 CBX8在结直肠癌中的研讨
在结直腸癌中，CBX8可能首要经过按捺P53及其下流的P21，在细胞周期的进程和细胞增殖中起着重要的效果。一起CBX8能够直接按捺发动子ITGB4，调理Rho4的活性，发作搬运。唐建军等[20]的研讨标明，结直肠癌患者中CBX8的高表达与发作远处搬运率低及预后杰出有关。敲除CBX8基因，可添加CBX8的搬迁、侵袭和搬运。在体外，胰岛素样生长因子-1（IGF1）能够经过促进CBX8的表达促进结肠细胞株HCT116的细胞增殖[21]。
2.4 CBX8在白血病（MLL）中的研讨
近来的一些研讨标明，CBX8能够作为混合系白血病MLL-AF9交融或是MLLENL中转录激活及白血病转型的重要辅酶，这是违背其在转录进程中起转录按捺效果的[22]。ENL与CBX8间的相互效果消除了PRC1复合物的转录按捺活性，是造血细胞高效转化所有必要的。一起CBX8与H3K79的甲基搬运酶竞赛与AF9的结合，导致ENaCa靶基因的上调。CBX8与MLL-AF9和TIP60的交互效果关于MLL-AF9诱导的转录激活和白血病是有必要得[23]。
3 小结
PRC1有数以千计的靶基因，经过与其效果到达调控细胞分解、细胞的变老、肿瘤的发作和搬运等效果。CBX作为其中心成分，与各个组份间的相互效果和协调，在多个环节中发挥效果。除上述几个首要的肿瘤外，有研讨标明CBX8还与胃癌及淋巴细胞瘤等相关[24-25]。CBX8作为CBX同源蛋白中起到关键性效果的一部分，在多种肿瘤安排的蛋白水平高表达，但与肿瘤的发作、搬运间的详细机制尚不是特别明晰。跟着人们对CBX8的深入研讨，CBX8可能作为较特异的标志物对肿瘤的分子确诊、搬运、预后等判别有必定的临床意义。
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（收稿日期：2017-01-04）
