左魁阳++陈梦茜++孟娜娜++金秀东++刘海峰
[摘要]转化成长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一种能使正常的成纤维细胞的表型发作转化的成长因子，其在肾小管间质纤维化的进程中扮演重要人物。TGF-β的特色是散布广、影响大。在哺乳动物中至少发现有4种TGF-β亚型，在人体内大多数细胞都能够组成TGF-β，其信号转导通路首要有Smad和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）两条途径，首要功用为按捺细胞增殖，促进细胞外基质积累。当肾小管间质发作纤维化时，细胞外基质（ECM）堆积增多，是导致缓慢肾功用衰竭的原因之一。肾间质纤维化是各种肾脏疾病开展到肾衰竭的一起途径及病理根底。继续的肝损害会导致肝脏大面积纤维化而引起肝硬化。肾间质纤维化与肝纤维化时，TGF-β也起到了很重要的效果。本文旨在关于TGF-β功用、TGF-β相关受体信号转导通路及其肾小管间质纤维化和肝纤维化相关的研讨进展进行讨论，并对TGF-β相关受体在临床使用方面进行了扼要的展望。
[关键词]转化成长因子-β；肾小管间质纤维化；肝纤维化；细胞外基质；细胞信号转导
[中图分类号] R318.16 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）06（b）-0012-05
[Abstract]Transforming growth factor-β（TGF-β） is a kind of growth factor which turn normal cellular into fibrosis，and it plays an important role in the process of renal tubule interstitial fibrosis.TGF-β has the characters that widely spreading and influence.There are 4 sub-types has been found at least in mammals and it could be produce by varieties of cell in human.It contains 2 signaling pathways that Smad and MAPK，and the critical functions are cell growth depression and enhancing the gathering of extracellular matrix.One of the reasons cause chronic renal failure is excessive ECM deposition when renal tubule switch to fibrosis.Renal interstitial fibrosis is the common pathway of various development of kidney disease to kidney failure and the pathologic basis of persistent liver damage can lead to liver fibrosis and cirrhosis caused by large area.The renal interstitial fibrosis and hepatic fibrosis，TGF- beta also played a very important role.This paper aims at about TGF- beta function，TGF- beta receptor signal transduction pathway and renal tubule fibrosis and liver fibrosis related quality progress were discussed，and the TGF-beta receptor in clinical application are briefly discussed.
[Key words]Transforming growth factor-β；Renal tubule interstitial fibrosis；Liver fibrosis；Extracellular matrix；Cellular signal transduction
器官纤维化（organ fibrosis）是引起机体脏器功用衰竭的首要病理要素之一，尤其在肝脏和肾脏等身体首要器官，对人类健康影响巨大[1]。现在普遍认为其发作机制与TGF-β（transforming growth factor-β）的过表达导致细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）过度堆积且降解缺少亲近相关。TGF-β超宗族是一類具有多重调控功用的细胞因子，在人体内具有散布广泛、效果显着等特色，具有调控细胞增殖等效果[2]。此外，TGF-β还参加细胞癌变、安排器官纤维化等病理进程，尤其在器官纤维化的进程中发挥着中心促进效果。在TGF-β超宗族中，TGF-β1是现在发现对纤维化效果最强的调理因子，首要经过与其受体结合发挥效果[3]。蛋白诱导表达是TGF-β研讨中的经典办法之一，一般是以大肠埃希菌等作为表达载体，经过外源基因在载体中的表达以及宿主菌的成长状况，来判别外源基因的表达所发作的效应[4]。
1 TGF-β及其受体的效果机制
1985年，人类初次运用基因克隆技术完成TGF-β在大肠埃希菌中的表达，尔后，跟着TGF-β相关研讨的深化，其分子生物学信息与在机体中的效果机制益发明亮[5-8]。TGF-β是一个包括40多个成员的超宗族成长因子，生物学效果广泛，其间TGF-β1作为TGF-β的一个亚型，在结构与功用上具有同源性，其受体与信号转导途径在机体TGF-β调控网络中的首要组成部分[9]。
1.1 TGF-β的生物学概述
TGF-β是一种包括59个氨基酸残基的二聚体碱性蛋白，由二硫键衔接，分子量为25 kD。其基因坐落人染色体19q13.2，具有7个外显子以及由类增强子活性区、负调控区和发动子区组成的调控区域[10]。在人体中，绝大多数细胞可组成TGF-β，其组成机制大体为：在细胞内，含有400个氨基酸残基的TGF-β先人基因（per-pro-TGF-β）在内源性蛋白酶的效果下，其C端发作裂解，然后N端的信号肽被裂解并消失，并与潜活相关肽（latent associate peptide，LAP）结合构成了不具备生物学活性的二聚体多肽链，即非活性状况的TGF-β（pro-TGF-β），然后凭借N端LAP与其他pro-TGF-β蛋白结合构成休眠复合体（Latent TGF-β binding protein，LTBP）贮存于血小板α颗粒中或排泄至胞外。pro-TGF-β N端的LAP在细胞内离子浓度改动、pH下降或许蛋白酶水解效果下被切除后，其C端部分构成具有活性的TGF-β，继而发挥其生物学功用[11]。有研讨显现，TGF-β1的基因序列在哺乳动物的不同种属间存在高度同源性，提示其在不同类的哺乳动物中具有类似的功用[12]。
1.2 TGF-β1的功用
1.2.1影响ECM聚积 ECM是一类存在于细胞外表和细胞之间的大分子复合物，对细胞具有多重重要的效果，是体内细胞成长所依靠的物质之一[13]。TGF-β1在ECM代谢的进程中是调理ECM积累效果中心因子，起效果可归纳为4点：①影响ECM首要成分的组成，ECM的首要成分包括结构蛋白、黏着蛋白和蛋白聚糖三部分，是器官纤维化的物质根底[13-14]。②下降体内ECM的降解才能，机体内ECM可经过炎症区域的蛋白水解酶和安排间的弹性蛋白酶降解，TGF-β1可经过按捺上述酶系的活性，然后阻滞ECM的降解进程[15]。③活化α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），α-SMA活化后，能促进细胞的表型向肌成纤维细胞（MFB）改动，MFB是组成和排泄纤维蛋白、胶原蛋白等ECM的首要成分[16]。④加强细胞黏附性，细胞外表存在许多的ECM受体，ECM经过相关受体的相互效果，使细胞具有黏附性，TGF-β能经过添加ECM相关受体的表达，是细胞的黏附才能增强[17]。
1.2.2调理细胞成长 TGF-β1能经过按捺细胞周期的工作，到达按捺细胞成长的意图[18]。但关于肿瘤细胞，TGF-β1却表现出促进和按捺的两层效果。在肿瘤细胞发作初期，TGF-β1经过TGF-Smad信号通路，按捺肿瘤细胞成长；但在肿瘤发作后期，它能影响肿瘤内血管的生成，促进肿瘤进一步开展[19]。
1.2.3诱导胚胎发育 有研讨显现，TGF-β宗族中的TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3都参加胚胎的发育的进程，其间TGF-β1在外胚层部分的晶状体纤维中呈特异性表达状况，提示TGF-β1在胚胎外胚层发育中的重要效果[20]。
1.2.4促进骨骼构成 TGF-β在骨折处周围表达水平升高，Beck等[21]研讨发现，TGF-β1具有诱导残缺颅骨的闭合的效果，证明TGF-β1能促进骨胳构成，参加机体骨骼的自我修正进程。
1.3 TGF-β相关受体
现在现已发现5种TGF-β相关受体，分别是TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ、TβRⅣ、TβRⅤ，其间TβRⅣ和TβRⅤ的效果机制尚不清晰。TβRⅠ和TβRⅡ的生物学实质是糖蛋白，参加TGF-β的信号传递进程，胞质区含有Ser/Thr激酶，与TGF-β1的亲和力最强；TβRⅢ分为膜结合型和游离型，膜结合型不具备传递活性，但能使TGF-β与TβRⅡ结合的亲和力增强，游离型能竞赛性地与细胞膜上TGF-β位点结合，具有搅扰效果[22]。TGF-β受体存在于机体绝大多数的细胞外表，在肾小管上皮细胞、肾间质细胞和肝细胞上含量最多，因而肾脏和肝脏是器官纤维化的常见器官[23]。
1.4 TGF-β的信号转导途径
在机体内，TGF-β首要经过TGF-β/Smad和TGF-β/MAPK两条途径发挥效果，具有多功用、效率高、效果强和机制杂乱等特色[24]。在纤维化的进程中，两条途径都会在信号转导的开始阶段生成TGF-β/TβRⅡ/TβRⅠ异源三聚体，进而经过一系列机制发作不同的效应[25]。
1.4.1 TGF-β/Smad通路 1996年，Massgue等研讨显现，Smad是TGF-β信号转导的中介物质[26]。Smad蛋白是一种超宗族蛋白质，包括9个成员（Smad1～9），依照功用可分为受体活化型（R-Smad）、一起通路型（Co-Smad）和按捺型（I-Smad）三大类。信号转导反响初期，R-Smads与TGF-β/TβRII/TβRI异源三聚体结合后，Smad1、5、8被BPM受体磷酸化并介导BPM信号；Smad2、4被activin和TGF-β1活化并发挥介导效应；R-Smads经磷酸化和活化后，其构象改动并从TGF-β/TβRⅡ/TβRⅠ异源三聚体上脱离，并与归于Co-Smad的Smad4结合构成异源寡聚体复合物进入细胞核内，直接或直接的调控DNA的表达[27]。此外，Smad6、7 归于I-Smad，对TGF-β/Smad信号转导具有拮抗效果，对调控TGF-β反响具有负反馈效果[15]。许多研讨显现，TGF-β/Smad信号途径对纤维化中ECM聚积具有正向推动效果，因而充沛了解其机制对立纤维化的研讨具有重要意义。
1.4.2 TGF-β/MAPK通路 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）归于Ser/Thr激酶，在机体一切的细胞中都能表达。MAPK通路首要经过其三个蛋白酶级MAPKKK、MAPKK、MAPK以不同的次序被激活，进而发挥其生物学效果[28]。有研讨显现，TGF-β/MAPK通路同TGF-β/Smad信号途徑与多种器官的纤维化进程具有亲近的联系，具有诱导纤维化发作的效果[29-30]。
2 TGF-β1與器官纤维化的研讨进展
器官纤维化是指各种原因引起安排结构发作改动导致其功用减退乃至损失的病理现象，是引起器官功用衰竭的首要原因之一[31]。引起器官纤维化的原因许多，但首要仍是与TGF-β1表达反常导致ECM反常增多和过度堆积有关[32]。因为肾小管上皮细胞、肾间质和肝细胞外表TGF-β受体散布较多，TGF-β1与受体的信号转导通路对ECM的生成和堆积具有更强的效果，因而纤维化更易发作在肾小管上皮、肾间质和肝脏[33]，成为引起肾脏和肝脏功用衰竭的首要原因。
2.1肾小管上皮与肾间质纤维化
肾小管是与肾小囊壁层相连的上皮性管型结构，在肾脏中具有重吸收、排泄和排泄等重要功用。肾小管上皮细胞附着于肾小管的外表，是肾小管对尿液重吸收的屏障。肾间质坐落肾小管与肾血管之间，由疏松结缔安排构成，具有浸透分散和支撑的功用[34]。因为肾小管上皮和肾间质在肾脏中具有不行代替的效果，因而其纤维化会严重影响肾脏功用。
近年来，关于肾小管和肾间质纤维化的相关研讨证明，TGF-β1是引起纤维化的重要要素。Muehlich等[35]研讨发现肾小管上皮细胞纤维化与TGF-β1和细胞松弛素D经过MKL1、YAP/TAZ和Smad2/3信号通路协同诱导安排衔接成长因子（CTGF）的表达表达亲近相关，并能显着促进细胞向成纤维细胞变换。在动物模型上，外表活性蛋白A（SP-A）的缺少会使小鼠肾间质TGF-β1的表达水平升高，进而加重其肾间质纤维化的开展[36]。以上研讨显现，TGF-β1对肾小管上皮和肾间质的纤维化具有激烈的效果。
糖尿病损害是引发肾小管上皮和肾间质纤维化的首要疾病并发症之一，IGFBP7是胰岛素样成长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）超宗族中的一员，有研讨显现，TGF-β1能经过Smad2/4通路增强IGFBP7的表达，进而促进与糖尿病损害引起的肾小管上皮纤维化[37]。此外，Torsello等[38]研讨发现，在高糖环境下，TGF-β1的活性继续增强进而按捺Arg酪氨酸激酶的表达和活性，诱导TGF-β1的信号通路产品添加并促进肾小管上皮间质化变换的进程。脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）现现已成功因为急性肾损害和急性肾衰竭的医治中。有研讨发现，ADSCs能经过按捺TGF-β1信号通路所形成的的炎症反响和细胞上皮间质转化来按捺肾间质纤维化的开展，提示ADSCs对肾间质纤维化具有按捺效果以及TGF-β1信号通路可作为糖尿病损害医治的新靶点[39]。综上所述，TGF-β1是糖尿病损害导致的肾小管和肾间质纤维化的中心因子，因而，着力于TGF-β1引发纤维化机制的研讨为糖尿病及其并发症的医治供给了新的理论依据。
2.2肝纤维化
肝纤维化是指各种要素导致肝细胞表型改动、结缔安排许多增生进程。在肝脏损害前期，纤维化是肝脏修正愈合的一个进程，但若损害长期继续就会引起肝脏大面积纤维化，然后导致肝硬化，损失肝脏的功用[40]。与肾小管和肾间质纤维化的相同，TGF-β1在肝纤维化的进程中具有中心效果。
Pin 1归于肽脯氨酰异构酶，在肿瘤等多种疾病的开展中起重要效果。Jin等[41]发现，TGF-β1能经过Smad2/3介导Pin 1的表达促进肝星状细胞的活化并其胶原蛋白组成量添加，促进肝纤维化的发作。四氯化碳（Carbon Tetrachlorid，CCl4）是一种能对肝、肾等器官形成损害的有机化合物，具有损坏细胞骨架、激活磷脂酶、损坏基因功用基团等损坏性效果，实验室中常用其制造动物肝纤维化模型用于抗纤维化药物研讨。Liu等[42]研讨发现，在CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型中，绞股蓝皂苷能够按捺TGF-β1、Smad2、p-Smad2和p-Smad3的表达，然后按捺肝纤维化的开展；Hasan等[43]研讨标明，生姜提取物能经过按捺CCl4诱导的肝纤维化大鼠模型中的TGF-β1/Smad3和NF-κB/IκB 信号通路的运转来按捺纤维化；也有研讨标明，咖啡苯乙酯也能经过按捺TGF-β1/Smad3来阻挠肝纤维化的进一步开展[44]。
综上所述，经过以上研讨能够看出，TGF-β1的信号通路是药物抗肝纤维化的效果靶点，由此可知TGF-β1在肝纤维化的进程中具有重要位置。
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（收稿日期：2017-04-17 本文編辑：马 越）
