王恩光 李建强 吴军芳等
[摘要] 意图 调查HO-1对肺气肿大鼠模型肺安排ICAM-1和MIP-2表达的影响。办法 仿制肺气肿大鼠模型，并用Hemin干涉，搜集BALF行细胞计数并分类查看；选用免疫安排化法检测大鼠支气管肺安排HO-1、ICAM-1表达，ELISA办法检测肺安排匀浆中MIP-2的含量。成果 与模型组比较，干涉组肺安排中HO-1表达显着添加（P<0.05）。肺气肿组大鼠模型中不只ICAM-1在支气管肺安排的表达较干涉组显着添加（P<0.05），并且BALF中的白细胞计数和中性粒细胞计数均与ICAM-1表达呈显着正相关（r=0.85、0.84，P均<0.01）；模型组肺安排匀浆中MIP-2含量较干涉组显着添加，并且BALF中的白细胞计数和中性粒细胞计数均与MIP-2含量呈显着正相关（r=0.89、0.89， P均<0.01）。 定论 ICAM-1和MIP-2在肺气肿中显着添加，HO-1可下降ICAM-1、MIP-2的表达，这可能是HO-1在肺气肿中抗炎反响的效果机制之一。
[要害词] 血红素加氧酶-1；肺气肿；ICAM-1；MIP-2
[中图分类号] R563.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）11-0007-03
[Abstract] Objective To observe the effect of HO-1 on expressions of ICAM-1 and MIP-2 in lung tissue of rats with emphysema. Methods Established emphysema rat models and using Hemin to interven. BALF were collected to count the total and differential cell counts. HO-1 and ICAM-1 expressions in pulmonary tissues of rat were detected by immunohistochemistry. The content of MIP-2 in lung tissues was detected by ELISA. Results Compared to the emphysema group， the expression of HO-1 in control group were significantly positive（P<0.05）. The expression of ICAM-1 in lung of the emphysema group was significantly higher than those in control group （P<0.05） and was positively correlated with the leukocyte numbers and neutrophil in BALF in the model group（r=0.85， 0.84 respectively， P all <0.01）. The content of MIP-2 in lung tissues of the emphysema were significantly higher than those in control group（P<0.05）. In the model group， the leukocyte numbers and neutrophil in BALF were positively correlated with the levels of MIP-2 in lung tissues（r=0.89， 0.89 respectively， P all <0.01）. Conclusion HO-1 might significantly alleviate emphysema by inhibiting the expressions of ICAM-1 and MIP-2.
[Key words] Heme oxygenase-1； Emphysema； ICAM-1； MIP-2
缓慢阻塞性肺疾病（COPD）是一种能够防备和医治的疾病，首要累及肺部，也是导致高致残率和高致死率的一种常见呼吸体系缓慢疾病[1]。其发病机制尚不彻底清楚，一般以为COPD是以气道的缓慢炎症为首要特征，由多种炎性细胞、细胞因子、炎症介质一起效果。血红素加氧酶（HO）是血红素分解代谢的限速酶，研讨发现血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗增生的细胞维护效应。现在关于HO-1在肺部疾病中效果的研讨已有了突破性开展，研讨证明血红素加氧酶-1参加了COPD、肺动脉高压、哮喘等的发作、开展[2-4]。有研讨标明吸烟可诱导COPD患者气管滑润肌细胞HO-1表达添加[5]，HO-1对氧化应激的反常反响可能与COPD的发作有关，小鼠肺安排腺病毒介导的HO-1 cDNA 转染能显着减轻其弹力蛋白诱导的肺气肿[6]。Yamada等[7]研讨发现，HO-1基因的多态性与肺气肿易理性相关。这标明HO-1在COPD的发病进程中具有必定的维护效果，但现在其机制尚不彻底清楚。本研讨经过干涉肺气肿大鼠HO-1表达，调查其病理改动并检测大鼠支气管肺安排细胞间黏附分子1（ICAM-1）的表达和肺安排匀浆巨噬细胞炎症蛋白2（MIP-2）的含量，评论ICAM-1和MIP-2与肺气肿发病机制的联系；经过调查HO-1对ICAM-1、MIP-2的影响，评论其在肺气肿防治中的效果及机制。
1 资料与办法
1.1 动物与首要试剂
雄性Wistar大鼠（山西医科大学试验动物中心供给）18只，体重（200±20）g，HO-1抗体（美国Abcam公司），ICAM-1抗体（武汉博士德公司），MIP-2酶联免疫吸附试剂盒（武汉博士德公司）。
1.2 动物分组与造模
8周龄健康雄性Wistar大鼠18只，适应性养殖两周，随机分为3组，每组各6只：①正常未露出组（对照组）；②烟雾露出组（模型组），将大鼠放入克己的玻璃箱中，每日用点着的猴主力卷烟（焦油11 mg/支）熏约10 min，掀开箱盖歇息5 min，重复烟雾露出，每日2次上述烟雾露出，每周5 d，接连20周；③Hemin+烟雾露出组（干涉组），在每周初次烟雾露出前24 h开端腹腔打针Hemin 25 μmol/kg，接连3 d，而对照组和模型组均用等毫升生理盐水腹腔打针。20周时一起处死3组试验动物选材做相关检测。
1.3 BALF的白细胞计数及分类计数
试验动物用戊巴比妥麻醉固定，处死，开胸，游离出双肺及气管，结扎右主支气管，用5 mL打针器从气管下部注入生理盐水3 mL重复灌洗3次，回收率在80%以上。运用毛细吸管汲取新鲜制备混匀的 BALF，在显微镜下行白细胞计数。剩下的BALF立即在4℃下离心（2000 rpm，8 min），离心后取沉渣物涂片，选用瑞氏染色法按细胞形状学行细胞分类计数。
1.4 肺安排标本制造
取大鼠右肺上叶肺安排，置于10%甲醛液中固定，白腊包埋后走HE染色，并行病理形状学调查和免疫组化检测。取右肺下叶肺安排，研磨成匀浆，行酶联免疫吸附试验检测。
1.5 肺安排中HO-1和ICAM-1的检测
用免疫组化SP法检测肺安排HO-1表达水平的改动，选用SABC法检测支气管肺安排ICAM-1表达水平的改动，操作进程按试剂盒阐明书进行。阴性对照标本以PBS缓冲液作为一抗。以肺安排中呈现棕黄色或棕黄色颗粒作为阳性成果，用BI-2000 医学图画剖析体系检测HO-1、ICAM-1光密度值。
1.6 MIP-2的检测
选用ELISA法测定肺安排匀浆MIP-2的含量。
1.7 计算学处理
使用计算软件SPSS16.0进行计算剖析，成果均以（x±s）标明，均数比较选用单因素方差剖析（ANOVA），组间两两比较选用LSD-t查验法，相关性查验用直线相关剖析，P<0.05为差异具有计算学含义。
2 成果
2.1 BALF白细胞计数及分类
2.2大鼠支气管及肺安排病理学查看
光镜下调查：对照组支气管上皮细胞摆放规整，管壁及周围无显着炎症改动；肺气肿模型组各级支气管纤毛柱状上皮细胞部分变性、坏死，肺泡结构紊乱，肺泡壁变薄、损坏，肺泡腔扩展，肺泡距离变薄或开裂；干涉组上述改动均有不同程度的减轻。见封三图1。
2.3 肺安排HO-1的免疫安排化表达
正常对照组大鼠肺安排可见胞质内少量HO-1弱阳性表达的细胞。肺气肿模型组HO-1的表达较对照组显着添加（P<0.05）；与模型组比较，干涉组肺安排中HO-1表达显着添加（P<0.05）。见表2。
2.4 支气管肺安排ICAM-1的免疫安排化学染色成果
肺气肿模型组肺安排表达高水平ICAM-1蛋白，肺安排呈棕黄色，表达于肺微血管内皮、肺泡细胞以及支气管上皮细胞，肺气肿模型组可见ICAM-1蛋白表达较正常对照组添加，染色变深。Hemin干涉组中大鼠ICAM-1蛋白表达较肺气肿模型组显着下降（P<0.05），但仍比正常对照组高（P<0.05）。见表2。
2.5 肺安排匀浆中MIP-2含量
与对照组比较模型组MIP-2含量显着添加（P<0.05）；干涉组MIP-2含量较模型组削减，但仍高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.6 肺气肿模型组数据间相关性剖析
BALF中的白细胞计数和中性粒细胞计数均与ICAM-1表达呈显着正相关（r=0.85、0.84， P均<0.01）；一起BALF中的白细胞计数和中性粒细胞计数与MIP-2含量呈显着正相关（r=0.89、0.89， P均<0.01）。
3 评论
COPD 的发病是一种杂乱的病理进程，迄今为止其发病机制没有彻底清楚，尽管许多研讨标明COPD的发作、开展是由多种机制参加，但现在大都研讨者以为缓慢气道炎症是最首要的发病机制。
HO-1在大大都安排中呈低水平表达，当遭到高氧、热休克、内毒素、过氧化氢、细胞因子等影响时可发生高水平表达。研讨显现，在应激状态下，HO-1经过调控促炎细胞因子和抗炎细胞因子开释，起到维护脏器功用的效果[8，9]。本试验经过Hemin诱导HO-1的表达，调查其病理学改动及肺安排ICAM-1表达与肺安排匀浆中MIP-2含量，以评论HO-1对肺气肿的维护效果及其效果机制。本试验成果显现，与模型组比较，干涉组HO-1表达显着升高，肺泡及肺间质病变显着减轻，一起BALF中白细胞、中性细胞数目显着削减， 阐明血红素加氧酶对烟雾露出诱导的肺气肿具有显着的维护效果。
ICAM-1是细胞黏附分子的免疫球蛋白超宗族，为76～114kD的单链糖蛋白，其配体为巨噬细胞黏附分子-1、淋巴细胞功用相关抗原-1，两者均归于β2整合素，ICAM-1与β2整合素的黏附是白细胞跨过血管内皮搬运的要害[10]，也是白细胞在气道集合的必要条件[11]。
试验发现，肺气肿模型组支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞及支气管肺安排细小血管内皮细胞ICAM-1表达水平显着高于正常对照组（P<0.05），BALF中的白细胞、中性粒细胞数量与肺安排中ICAM-1的表达呈显着正相关（r=0.85、0.84，P<0.01），这与黄玲媚等[12]研讨共同，标明ICAM-1与肺气肿气道内炎症细胞的集合、滋润有关。本试验Hemin干涉组肺安排中ICAM-1表达水平低于模型组，张全等[13]在急性肺损害研讨中发现HO-1可经过阻断NF-κB激活的信号通路削减ICAM-1的表达，阐明HO-1能经过下调肺内ICAM-1的表达添加，对肺脏起维护效果。
研讨发现，一些特异性的趋化因子在白细胞集合与活化的炎症反响进程中起重要效果。MIP-2是分子量6kD的碱性蛋白质，由“α”和“β”两种蛋白质亚单位组成，其cDNA编码有100个氨基酸，老练的蛋白质有73个氨基酸残基。MIP-2由巨噬细胞、血管内皮细胞等排泄，归于趋化性细胞因子中C-X-C亚宗族成员。MIP-2可经过本身的肝素结合位点促进白细胞与内皮细胞外基质中硫酸乙酰的葡聚糖相互效果，加强白细胞与内皮细胞的黏附[14]。MIP-2经过对炎症细胞的化学趋化和活化效果而参加炎症的全进程，特异靶细胞为中性粒细胞，对其他炎症细胞效果弱小。
试验发现，模型组肺安排匀浆中MIP-2显着高于对照组（P<0.05），且肺安排匀浆中MIP-2含量与BALF中的白细胞数及中性粒细胞数呈显着正相关（r=0.89、0.89，P<0.01），这与罗曼等[15]在COPD大鼠模型中的研讨成果相共同。提示MIP-2经过对中性粒细胞的特异性趋化效果促进中性粒细胞在肺气肿大鼠气管、肺安排中的集合、活化；阐明MIP-2经过效果于中性粒细胞诱导了气道炎症和肺安排损害，参加了肺气肿发病。干涉组肺安排匀浆中MIP-2含量均较模型组减低，这与Minamino等[16]在低氧性肺损害研讨中高表达HO-1的肺安排MIP-2水平显着下降成果相共同，标明血红素加氧酶-1可经过其抗炎才能削减肺内MIP-2生成，然后减轻肺部炎性损害，起必定的维护效果。
综上所述，本试验证明HO-1的抗炎效果，其机制可能为经过某种途径削减ICAM-1和MIP-2的发生，进而干涉炎症细胞的集合、滋润、活化，这或许是其减轻肺安排损害、起到对肺脏的维护效果机制之一；但其详细效果机制尚不清楚，需更进一步研讨。
[参考文献]
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[16] Minamino T， Christou H， Hsieh CM， et al. Targeted expression of heme oxygenase-1 prevents the pulmonary inflammatory and vascular responses to hypoxia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98（15）：8798-8803.
（收稿日期：2014-01-07）
研讨发现，一些特异性的趋化因子在白细胞集合与活化的炎症反响进程中起重要效果。MIP-2是分子量6kD的碱性蛋白质，由“α”和“β”两种蛋白质亚单位组成，其cDNA编码有100个氨基酸，老练的蛋白质有73个氨基酸残基。MIP-2由巨噬细胞、血管内皮细胞等排泄，归于趋化性细胞因子中C-X-C亚宗族成员。MIP-2可经过本身的肝素结合位点促进白细胞与内皮细胞外基质中硫酸乙酰的葡聚糖相互效果，加强白细胞与内皮细胞的黏附[14]。MIP-2经过对炎症细胞的化学趋化和活化效果而参加炎症的全进程，特异靶细胞为中性粒细胞，对其他炎症细胞效果弱小。
试验发现，模型组肺安排匀浆中MIP-2显着高于对照组（P<0.05），且肺安排匀浆中MIP-2含量与BALF中的白细胞数及中性粒细胞数呈显着正相关（r=0.89、0.89，P<0.01），这与罗曼等[15]在COPD大鼠模型中的研讨成果相共同。提示MIP-2经过对中性粒细胞的特异性趋化效果促进中性粒细胞在肺气肿大鼠气管、肺安排中的集合、活化；阐明MIP-2经过效果于中性粒细胞诱导了气道炎症和肺安排损害，参加了肺气肿发病。干涉组肺安排匀浆中MIP-2含量均较模型组减低，这与Minamino等[16]在低氧性肺损害研讨中高表达HO-1的肺安排MIP-2水平显着下降成果相共同，标明血红素加氧酶-1可经过其抗炎才能削减肺内MIP-2生成，然后减轻肺部炎性损害，起必定的维护效果。
综上所述，本试验证明HO-1的抗炎效果，其机制可能为经过某种途径削减ICAM-1和MIP-2的发生，进而干涉炎症细胞的集合、滋润、活化，这或许是其减轻肺安排损害、起到对肺脏的维护效果机制之一；但其详细效果机制尚不清楚，需更进一步研讨。
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（收稿日期：2014-01-07）
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试验发现，模型组肺安排匀浆中MIP-2显着高于对照组（P<0.05），且肺安排匀浆中MIP-2含量与BALF中的白细胞数及中性粒细胞数呈显着正相关（r=0.89、0.89，P<0.01），这与罗曼等[15]在COPD大鼠模型中的研讨成果相共同。提示MIP-2经过对中性粒细胞的特异性趋化效果促进中性粒细胞在肺气肿大鼠气管、肺安排中的集合、活化；阐明MIP-2经过效果于中性粒细胞诱导了气道炎症和肺安排损害，参加了肺气肿发病。干涉组肺安排匀浆中MIP-2含量均较模型组减低，这与Minamino等[16]在低氧性肺损害研讨中高表达HO-1的肺安排MIP-2水平显着下降成果相共同，标明血红素加氧酶-1可经过其抗炎才能削减肺内MIP-2生成，然后减轻肺部炎性损害，起必定的维护效果。
综上所述，本试验证明HO-1的抗炎效果，其机制可能为经过某种途径削减ICAM-1和MIP-2的发生，进而干涉炎症细胞的集合、滋润、活化，这或许是其减轻肺安排损害、起到对肺脏的维护效果机制之一；但其详细效果机制尚不清楚，需更进一步研讨。
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（收稿日期：2014-01-07）
