谢阳++++++周浩粤++++++黄伟鹏++++++林宇鹏++++++张华弟
[摘要]意图 评论美托洛尔联合阿托伐他汀医治对缓慢心力衰竭（CHF）患者心率变异性及远期作用的影響。办法 选用病例对照研讨规划，按必定入组规范回忆性选取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者，病例组为契合入组规范一起运用阿托伐他汀医治的患者，对照组为契合入组规范而未运用他汀类药物医治的患者。以开始运用他汀的时刻点作为归入对照的根本匹配条件（入组时刻相差在1周以内），一起匹配年纪和性别。终究共入组120例患者，将其别离作为病例组和对照组，各60例，两组均运用含美托洛尔的CHF规范医治。随访12个月，调查两组患者医治前和医治6个月后心功用和心率变异性各项目标的改变，于医治前和医治12个月后选用SF-36量表对两组患者的日子质量进行评分，比较两组患者6、12个月的生计状况及医治期间不良反应发作状况。成果 病例组患者医治6个月后的左室射血分数（LVEF）为（49.38±6.42）%，显着高于对照组的（43.34±6.18）%，两组差异有统计学含义（P<0.05）；病例组患者医治6个月后的左室舒张晚期内径（LVEDD）和左室缩短晚期内径（LVESD）别离为（60.39±3.02）、（41.25±5.68）mm，均显着低于对照组的（63.94±2.67）、（46.73±5.76）mm，两组差异有统计学含义（P<0.05）；病例组患者医治6个月后的24 h一切窦性心搏R-R间期的规范差（SDNN）、24 h每5 分钟窦性心搏R-R间期均匀值的规范差（SDANN）、相邻窦性心搏R-R间期差值的均方根（rMSSD）和24 h相邻窦性心搏R-R间期差值>50 ms的百分比（PNN50）别离为（116.79±20.54）ms、（108.22±13.04）ms、（22.74±6.12）ms和（12.76±4.83）%，均显着高于对照组的（92.38±18.72）ms、（92.31±12.58）ms、（15.73±5.78）ms和（8.29±2.74）%，两组差异有统计学含义（P<0.05）；病例组患者医治12个月后的生理功用、生理功用、躯体痛苦、整体健康、社会功用、生机、情感功用和精力健康共8个维度的评分均高于对照组，两组差异有统计学含义（P<0.05）；病例组患者12个月的生计率为88.33%，高于对照组的73.33%，但两组差异无统计学含义（P>0.05）。定论 美托洛尔联合阿托伐他汀可有用改进CHF患者的心功用，进步其心率变异性，一起亦能进步患者的日子质量，安全有用，尽管对患者生计率未发现显着改进作用，但是在临床实际操作中，能够个体化剖析患者状况，酌情运用。
[关键词]美托洛尔；阿托伐他汀；心力衰竭；心率变异性；逝世率
[中图分类号] RR541.6+1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）07（a）-0039-05
Impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure
XIE Yang ZHOU Hao-yue HUANG Wei-peng LIN Yu-peng ZHANG Hua-di
Department of Cardiovascular Medicine，Jieyang People′s Hospital in Guangdong Province，Jieyang 522000，China
[Abstract]Objective To discuss the impact of Metoprolol combined with Atorvastatin on heart rate variability and long-term effect in patients with heart failure.Methods A case-control study design was used.Patients with chronic heart failure treated in our hospital from January 2011 to December 2012 were retrospectively selected according to the certain entry criteria.The case group was patients matching the entry criteria and given Atorvastatin treatment and the control group was patients matching the entry criteria and had no Atorvastatin treatment.The timing of initiation of statin use was used as a basic matched condition for including control （within 1 weeks of admission），while matching age and sex.120 patients were included with 60 cases in case group and 60 cases in control group.Standardized treatment including Metoprolol of CHF was used in each group.After 12-month follow-up，each index change of heart function and heart rate variability before treatment and after 6 months treatment in patients of the two groups were observed.Before treatment and after 12 months treatment，SF-36 scale was used to evaluate the quality of life score in patients of the two groups.The survival state and adverse reactions of 6 and 12 months during treatment were compared between the two groups.Results LVEF was （49.38±6.42）% in case group after 6-months treatment，which was higher than that in control group [（43.34±6.18）%]，and the difference was statistically significant （P<0.05）.LVEDD and LVESD were （60.39±3.02） mm and （41.25±5.68） mm in case group after 6-months treatment，which were lower than that in control group [（63.94±2.67），（46.73±5.76） mm] and the difference was statistically significant （P<0.05）.SDNN，SDANN，rMSSD and PNN50 were （116.79±20.54） ms，（108.22±13.04） ms，（22.74±6.12） ms and （12.76±4.83）% in case group after 6-months treatment，which were all higher than that in control group [（92.38±18.72） ms，（92.31±12.58） ms，（15.73±5.78） ms，（8.29±2.74）%] and the difference was statistically significant （P<0.05）.After 12 months，physiological function，physiological function，body pain，general health，vitality，social function，emotional function and mental health score of 8 dimensions in patients of case group patients were higher than those in control group，there was significant difference between the two groups （P<0.05）.The survival rate of 12 month in case group was 88.33%，which was higher than that （73.33%） of control group，but the difference between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Metoprolol combined with atorvastatin can effectively improve cardiac function in patients with CHF，improve the heart rate variability，but also can improve the quality of life of patients，and it is safe and effective，although the survival rate of patients with has no obvious improvement，but in clinical practice，patient status given individual analysis to conduct the discretionary use.
[Key words]Metoprolol；Atorvastatin；Heart failure；Heart rate variability；Mortality
缓慢心力衰竭（chronic heart failure，CHF）又稱充血性心力衰竭，多发于晚年人，是指由于各种原因导致的心肌损害，心脏结构或功用发作改变，伴有心室充盈或射血功用妨碍的一组临床综合征，也是各种心脏疾病开展的终末阶段[1]。近年来，跟着我国社会人口老龄化的加重和疾病谱的改变，CHF的发病率呈逐年上升趋势；由于CHF具有高发病率、高致死率的特色，严峻威胁人们的生命健康，已引起人们的广泛重视[1]。酒石酸美托洛尔是临床上常用的挑选性β-受体阻滞剂，现已广泛运用于CHF的医治中[2]。阿托伐他汀是临床上有用的降脂药物，在心血管疾病的医治中，尤其是针对冠脉缺血性疾病，具有重要价值。尽管两个大型的随机对照研讨CORONA和GISSI-HF，均以为瑞舒伐他汀对CHF患者生计无额定获益；但临床上对此仍有争议，首要争议点在不同他汀有不同作用[3]。本研讨回忆性剖析美托洛尔联合阿托伐他汀医治CHF的作用及对患者心率变异性的影响，现报导如下。
1材料与办法
1.1一般材料
选用病例对照研讨规划，回忆性选取2011年1月～2012年12月我院收治的CHF患者。入组规范：①美国纽约心脏病协会（NYHA）心功用确诊规范Ⅱ级或以上，且超声心动图显现LVEF≤40%[1]；②出院后在我院随访1年或以上；③住院期间和出院半年后至1年内有行心脏彩超查看；④出院后随访1年内逝世患者。扫除规范：①兼并显着膜瓣狭隘、心肌病或心源性休克的患者；②兼并严峻肝、肾功用不全的患者；③兼并心房颤动、心房扑动等患者；④兼并严峻感染或恶性肿瘤的患者；⑤对所研讨药物过敏的患者；⑥严峻精力知道妨碍而不能合作医治的患者等。病例组为契合入组规范一起运用阿托伐他汀医治的患者，对照组为契合入组规范而未运用他汀类药物医治的患者。以开始运用他汀的时刻点作为归入对照的根本匹配条件（入组时刻相差在1周内），一起匹配年纪（年纪差别在5岁以内）和性别。终究共入组120例患者，病例组和对照组各入组60例，归入终究研讨剖析。
1.2医治办法
两组患者均承受强心、利尿、扩血管、吸氧等CHF规范化医治。一切患者安稳后均运用ACEI或ARB，与螺内酯医治。对照组患者给予口服酒石酸美托洛尔（国药准字为H32025390，阿斯利康制药有限公司）医治，初始剂量为6.25 mg/次，2次/d，视病况改进状况，每周添加剂量为6.25～12.5 mg/次，2～3次/d，最大剂量可用至25～50 mg/次，2次/d。而病例组患者则在对照组的基础上给予口服阿托伐他汀（国药准字H20051408，辉瑞制药有限公司）40 mg/次，1次/d。
1.3调查目标
随访1年。搜集两组患者6、12个月的生计和日子质量状况及医治期间不良反应的发作状况。心脏五颜六色多普勒查看是点评心功用最常用的无创性查看[1]；选用IE33 心悦超声显像仪（荷兰Philips公司）检测两组患者医治前和医治6个月后的心功用目标[左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张晚期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室缩短晚期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）]。心率变异性可作为检测心血管疾病自主神经功用的首要目标，临床上可经过检测CHF患者自主神经功用改变点评药物的医治作用[4-5]；选用美国BMS Holter C3000心电剖析体系检测两组患者医治前和医治6个月后的心率变异性目标[24 h一切窦性心搏R-R间期的规范差（standard deviation of normal-to-normal intervals，SDNN）、24 h每5 分钟窦性心搏R-R间期均匀值的规范差（standard deviation of the average normal-to-normal intervals，SDANN）、相邻窦性心搏R-R间期差值的均方根（root mean square of successive difference，rMSSD）、24 h相邻窦性心搏R-R间期差值>50 ms的百分比（proportion of number of pairs of adjacent normal-to-normal intervals by more than 50 ms，PNN50）]。医治前和医治12个月后选用SF-36量表对两组患者的日子质量进行评分。日子质量点评是反映患者回归社会和日子质量的杰出目标[6]。我院从2011年1月后对住院和门诊的随访心力衰竭患者展开日子质量点评，每半年点评1次。选用SF-36量表进行日子质量点评，评分内容包含生理功用、生理功用、躯体痛苦、整体健康、社会功用、生机、情感功用和精力健康共8个维度，各维度分值规模均为0～100分，分值越高，患者的生计质量越好。
1.4统计学办法
选用SPSS 16.0统计学软件剖析数据，计量材料以均数±规范差（x±s）表明，选用t查验，计数材料以率表明，选用χ2查验，以P<0.05为差异有统计学含义。
2成果
2.1 一般材料
病例组共60例，其间男性32例，女人28例；年纪为58～77岁，均匀（64.27±2.24）岁；病程为2～4年，均匀（1.73±2.56）年；依据NYHA心功用确诊规范，心功用Ⅱ级20例，Ⅲ级28例，Ⅳ级12例。对照组共60例，其间男性32例，女人28例；年纪为54～78岁，均匀（62.73±2.42）岁；病程为1～4年，均匀（1.64±2.48）年；心功用Ⅱ级22例，Ⅲ级28例，Ⅳ级10例。两组患者的性别、年纪、病程及心功用分级等一般材料差异无统计学含义（P>0.05）。但缓慢心力衰竭的原发病因确诊上，病例组有25例患者（41.7%）确诊为冠心病，而对照组仅14例（23.3%），两组差异有统计学含义（P<0.05）。
2.2两组患者医治前和医治6个月后心功用各项目标的比较
病例组患者医治6个月后的LVEF显着高于对照组，两组差异有统计学含义（P<0.05）；病例组患者医治6个月后的LVEDD、LVESD均显着低于对照组，两组差异有统计学含义（P<0.05）（表1）。
2.3两组患者医治前和医治6个月后心率变异性各项目标的比较
病例组患者医治6个月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均显着高于对照组，两组差异有统计学含义（P<0.05）（表2）。
2.4 两组患者医治前和医治12个月后日子质量评分的比较
由于出院后半年内日子质量材料缺失较多，故本剖析只选取两组医治后12个月后的日子质量评分做对照。病例组患者医治12个月后的生理功用、生理功用、躯体痛苦、整体健康、社会功用、生机、情感功用和精力健康共8个维度的评分均高于对照组，两组差异有统计学含义（P<0.05）（表3）。
2.5兩组患者6、12个月的生计率的比较
随访1年，病例组患者12个月的生计率为88.33%，高于对照组的73.33%，但两组差异无统计学含义（P>0.05）（表4）。
2.6两组患者不良反应发作状况的比较
两组患者均未呈现严峻的不良反应，医治期间两组患者均呈现细微的疲惫、头痛、头晕等不良反应，停药后症状显着缓解，不影响医治。
3评论
近年来跟着对CHF发病机制的知道越发深化，有研讨发现[6-7]，CHF的发作、开展与心脏自主神经功用失调密切相关，而心脏自主神经功用失调首要表现为交感神经功用增强和迷走神经功用减退。有研讨亦显现[8-9]，自主神经功用损害是CHF发作、开展的中心环节。当发作CHF时，心肌细胞负荷过重或处于缺氧状况可使氧自由基和酸性代谢物的发生增多，心室代偿性增大，然后引起交感神经功用增强和迷走神经功用减退，导致心脏自主神经功用失调[10-11]，因而，医治CHF应按捺心室重塑，改进心脏自主神经功用。心率变异性是现在临床上检测心血管疾病自主神经功用的首要目标，一起其可经过检测CHF患者自主神经功用改变点评药物的医治作用[12-13]。有研讨亦显现，CHF患者心功用越差，其心率变异性目标下降越显着[14]。
本研讨成果显现，病例组患者医治6个月后的LVEF显着升高，LVEDD和LVESD显着下降，与对照组比较，差异有统计学含义；病例组患者医治6个月后的SDNN、SDANN、rMSSD和PNN50均显着高于对照组，差异有统计学含义，提示美托洛尔联合阿托伐他汀可有用改进CHF患者的心功用，进步其心率变异性。医治6个月，患者的心率变异性各项目标升高，阐明美托洛尔联合阿托伐他汀医治可有用按捺交感神经活性，进步迷走神经张力的作用，然后安稳心脏自主神经功用。酒石酸美托洛尔是用于医治CHF常用的β1-受体阻滞剂，一方面其可经过按捺交感神经的过度振奋，减轻去甲肾上腺素对心脏的毒性作用，免除冠脉痉挛，削减心肌氧耗，按捺心室重塑。此外，酒石酸美托洛尔亦可经过按捺心肌细胞膜上的cAMP，削减因心肌内钙离子超载导致心肌细胞损害，然后按捺心室重塑。阿托伐他汀可按捺RAS体系的激活和类异戊二烯中间体的组成，阻挠心肌肥厚及纤维化，然后推迟心室重塑。此外，阿托伐他汀还可经过按捺粥样斑块构成，调理内皮功用，削减TNF-α、IL-6等细胞因子的发生，然后减轻心肌细胞的损害，改进心功用[15-16]。两者联合运用，起协同的医治作用，有用减轻了心肌细胞的损害，推迟了心室重塑，进步了心率变异性。
本研讨成果亦显现，病例组患者医治12个月后的生理功用、生理功用、躯体痛苦、整体健康、社会功用、生机、情感功用和精力健康共8个维度的评分均高于对照组，两组差异有统计学含义。病例组患者12个月的生计率为88.33%，虽略高于对照组的73.07%，但两组差异无统计学含义。这一成果与之前提及的两个大型随机对照研讨CORONA和GISSI-HF的研讨成果类似。但本研讨添加了一些新的点评规范，这提示美托洛尔联合阿托伐他汀医治CHF可较有用地进步患者的日子质量。此外，两组患者均未呈现严峻的不良反应，而关于细微的疲惫、头痛、头晕等不良反应，停药后症状显着缓解，不影响医治。
本研讨是回忆性病例对照研讨，能够快速和经济地得出研讨成果，但尚存在一些缺点。首要，在入组病例时，笔者只挑选了随访1年以上的患者，不扫除部分患者由于病重医治作用欠好而失访，导致对逝世率的预算呈现偏倚；亦可能有部分未随访到1年的患者可能会由于运用他汀后呈现不良反应或许自付份额增高而脱离我院，导致患者终究被扫除，这样会导致轻视医治组的不良反应。别的，在基线材料比照时，两组确诊冠心病的份额存在显着差异，而他汀是医治冠心病的根本药物，这个差异导致两组中运用他汀的份额不同，明显这是一个稠浊要素，会影响剖析成果的准确性。从理论剖析看，冠心病患者兼并心力衰竭可能会有更高的逝世率[1]，但在本研讨中并非如此，提示他汀在其间可能起到保护性作用。终究，在剖析心彩超成果、心率变异性和日子质量数据时，只挑选了6、12个月存活的患者进行剖析和比较，相同存在挑选性偏倚，由于逝世患者可能其日子质量就低，而对照组逝世率较高（尽管差异无统计学含义），但可能会导致高估了病例组的各项数据目标。
综上所述，美托洛尔联合阿托伐他汀可有用改进CHF患者的心功用，进步其心率变异性，一起亦能进步患者的日子质量，安全有用，尽管对患者的生计率未发现显着改进作用，但是在临床实际操作中，能够个体化剖析患者的状况，酌情运用。本研讨受挑选偏倚和稠浊要素影响，需求大型随机对照试验进一步验证。
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（收稿日期：2017-03-01 本文修改：许俊琴）
