中药提取库中胰升血糖素样肽1 GLP 1 受体激动剂的高通量筛选.pdf
孙红旗
【摘要】胰升血糖素样肽-1是一种在治疗糖尿病方面新研究和开发药品，它能够有效释放胰岛素、降低食欲和延缓胃排空等功效，降低血糖的同时还可以控制患者的体质量，并且可以在促进胰岛素敏感性和胰岛细胞功能改善方面发挥重要作用，为国家在治疗糖尿病领域中提供重要的参考和依据。
【关键词】糖尿病；胰升血糖素样肽-1；治疗；研究
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.14..01
随着我国社会人口老龄化的日益加重，越来越多的人患上糖尿病特别是2型糖尿病已成我国当今社会的一种常见疾病。在现阶段，我国在治疗糖尿病方面有较多的药物种类，治疗效果也不错。但这些药物对患者都有一定的副作用，并且对糖尿病的病因不能得到有效的改善。胰高血糖素样肽正是因为这种情况，已被广大医疗机构和患者所关注。大量的研究证明了[1]，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在治疗患者的2型糖尿病方面取得了较好的效果。
1 胰高血糖素样肽-1的生理功能与生化结构
1.1 胰高血糖素样肽-1的生化结构
胰高血糖素样肽-1是一种由回肠内分泌细胞而分泌的肠源性激素，Bel[2]等在1983年研究分析胰高血糖素原的基因序列时被发现。在肠道的L细胞中，胰高血糖素原被裂解为肠高血糖素、GLP-1和GLP-2。根据对胰高血糖素样肽-1的结构分析，和一些研究显示Ser17和Gly10Asp15以及部分C端的序列是胰高血糖素样肽-1胰岛素活性所必需的。
1.2 胰高血糖素样肽-1的生理功能
胰高血糖素样肽-1的生理功能：（1）有效改善患者的心肌活力等；（2）血糖依赖性地加速释放胰岛素，提高合成胰岛素原，控制合成胰高血糖素，促进β细胞的增殖与修复；（3）延缓小肠蠕动及延迟胃排空；（4）加速外排Na+，控制肾小球超滤和H+外排的作用；（5）提高合成糖原，抑制形成脂肪；（6）抑制食欲而出现的饱腹感。以上所述的胰高血糖素样肽-1的生理功能都充分说明了它能够在综合治疗糖尿病方面发挥重要的作用，但GLP-1能被二肽基肽酶Ⅳ迅速的降解，在N端第2位的丙氨酸处进行水解掉。2个氨基酸，转化为无活性的胰高血糖素样肽-1（9-36）和胰高血糖素样肽-1（9-37）酰胺片段。这就使其发挥的生理作用得到了很大的限制，因此一时间胰高血糖素样肽-1作用时间的延长被广泛所关注。
2 类似于胰高血糖素样肽-1的药物
2.1 Exendin-4系列
从蜥蜴唾液中分离出类似胰高血糖素样肽-1的药物：Exendin-4。与胰高血糖素样肽-1有很高的相似度，它由39个氨基酸组成。有较强的生物活性和较长的半衰期，生理功能也与胰高血糖素样肽-1的非常相似。人们通过改造后获取了两种类型。艾塞那肽及其长效剂型。艾塞那肽）是人工合成的Exendin-4，短效剂型的商品名为百泌达，皮下注射为一天两次。研究结果显示，皮下注射艾塞那肽两小时后血浆达到峰值浓度，降血糖可以超过8个小时。经过四年的研究显示，百泌达对糖化血红蛋白有良好的降低作用，提高高密度脂蛋白水平24%，降低三酰甘油水平和改善血脂代谢可达到12%，肝功能得到有效的改善。百泌達与甘精胰岛素在降低糖化血红蛋白方面有同样的功效；但是体质量方面，百泌达是平均减轻，而甘精胰岛素则体质量平均增加。百泌达的不良反应最常见的就是中度的胃肠道反应，一般常见于治疗初期[3]，这种不良反应会随着使用时间而降低。艾塞那肽的长效缓释剂型就是Bydureon，皮下注射每周1次。研究显示，相比于短效剂型的百泌达，在经过30周的治疗时间后，更能显著降低FPG、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平和总胆固醇和糖化血红蛋白（HbA1c）。对餐后血糖、胃排空等影响小。降低体质量作用方面两者效果类似。
2.2 利拉鲁肽
药物研究表明[4]，利拉鲁肽在完成皮下注射9～12小时后血浆浓度可达到峰值，最常见的利拉鲁肽不良反应就是出现恶心的症状，但是随着用药时间的增长，发生恶心的症状会得到有效的缓解和减少。诱发严重低血糖事件在使用利拉鲁肽过程中特别少见，只在患者中联合应用格列苯脲出现过。
2.3 利西那肽
利西那肽是一种经过合成后的胰高血糖素样肽-1类似物，研究结果显示[5]，在控制血糖方面皮下注射仅需每日1次即可。在对没有进行过降血糖治疗的患者研究中发现，安慰剂组与利西那肽相比，利西那肽组的糖化血红蛋白水平明显小于安慰剂组；利西那肽治疗组发生严重不良事件数仅1例明显少于安慰剂组的6例。经过25周的治疗后，利西那肽组糖化血红蛋白水平比安慰剂组明显，但由于不良反应而停药者的比例，利西那肽组中明显高于安慰剂组，主要表现在患者的胃肠道不适方面。
综上所述，在治疗糖尿病方面，胰升血糖素样肽-1类似物已经得到临床的研究，但是，它在临床应用中的安全性，还需更长的时间和更大的样本通过临床试验得到全面的论证。
参考文献
[1] 许美玲，仇雨轩，于俊杰，李琳娜，杨傅铭，张 艾，詹晓蓉.利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究进展[J].现代生物医学进展，2015，3（1）：598-600.
[2] 刘 敏，田浩明，冯 玮，高 赟.胰升血糖素样肽-1类似物与甘精胰岛素治疗2型糖尿病患者疗效及安全性的Meta分析[J].中国糖尿病杂志，2015，04（9）：338-344.endprint
