心肌梗死的治疗药物有哪些
俞波+王志勇+聂文龙+阿拉腾其木格
【摘要】急性心肌梗死是指持久、严重心肌缺血，造成心肌急性的坏死。由冠状动脉血栓导致的血栓性疾病通常表现为急性心肌梗死（AMI）。在临床上常表现为胸痛、急性循环功能障碍以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图改变。相关研究显示，我国每年至少新发50万例急性ST段抬高型心肌梗死患者，急诊经皮冠状的动脉/PCI介入治疗已经成为最有效的降低AMI患者死亡率的治疗方法。在实施PCI治疗同时给予抗栓治疗效果在逐渐达到优化，本文综述了溶栓药物的治疗效果。
【关键词】急性心肌梗死；介入治疗；药物溶栓
【中图分类号】R542.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.22.00.03
1 链激酶（SK）与尿激酶（UK）
目前被广泛用于心肌梗死介入手术中。
1.1 链激酶（streptokinase，SK）
1.1.1 作用机制
SK主要是由β-溶血链球菌的培养液中，所提炼的高纯度酶之一，主要为类白色或是白色的冻干粉，稀溶液不够稳定。20世纪50年代Sherry报告对急性心肌梗死（AMI）患者静脉注入链激酶，开始了AMI的溶栓治疗。到80年代，大规模临床试验均证实AMI溶栓治疗的安全性和有效性，使AMI早期病死率明显下降[1]。
1.1.2 优点
SK溶栓能力强，在创伤性的休克、急性的心肌梗死、脑栓塞、深部静脉血栓体验肺栓塞等疾病治疗中，有显著的效果。
1.1.3 缺点
SK溶栓的特异性比较缺乏，不仅可以对纤维蛋白进行溶解，而可以降解血液中纤维蛋白原，会引起局部血肿与出血等并发症。SK属于酶制剂之一，有很多化学品，主要包含消毒灭菌剂、蛋白质的沉淀剂与生物剂等，容易降低活力。
1.2 尿激酶
1.2.1 作用机制
SK属于由从健康人尿之中分离出，或是由人肾组织之中培养获得，可以直接作用在内源性的纤维蛋白系统中，可以催化纤溶酶原的裂解，转化为纤溶酶，既可以对纤维蛋白的凝块进行讲解，又可以对纤维的蛋白原进行讲解，继而发挥出溶栓的作用。在进行几小时的停药以后，纤溶酶活性恢复原水平。
1.2.2 优点
SK的溶栓力比较强，对于新形成血栓效果好与起效快，可以将血管中ADP的酶活性进行提高，对ADP诱导血小板的聚集进行抑制，防止形成血栓。
1.2.3 缺点
溶栓的特异性比较缺乏，在进行纤维蛋白进行溶解时，可以讲解血液中纤维蛋白原，容易发生各种不良反应。
2 重组葡激酶、纤溶酶原的激活物、阿尼普酶与其衍生物等
2.1 纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）
2.1.1 作用机制
上述药物在Pg（血浆葡萄糖浓度）激活并产生Pm时，不会受到纤维蛋白结合α1纤溶酶抑制物（α1-PI）与血浆中α2-抗纤溶酶（α2-AP）作用，和血浆之中纤维蛋白进行结合，进而形成复合物，这种复合物纤溶酶的原亲和力比较高，可以把纤溶酶原转换成纤溶酶。
2.1.2 优点
因为和纤维蛋白原的亲和力相对较低，所以具有溶栓的特异性。
2.1.3 缺点
药物的半衰期比较短，在短时间以内用药量比较大，却药物价格比较贵，容易出现副反应。
2.2 阿尼普酶（茵香酞化纤溶酶原一链激酶激活剂，Anistreplase）
2.2.1 作用机制
Anistreplase为纤溶酶原和链激酶激活剂复合物的乙酞化物。在体内经脱酞化作用，自发恢复激活纤溶酶原的作用。
2.2.2 优点
Anistreplase半衰期可延长到90 min，可快速静脉注射并延长溶栓作用时间，是治疗急性心肌梗死安全而有效的药物，可降低再阻塞率，改善左室功能，提高近期和远期存活率。
2.2.3 缺点
Anistreplase无选择特异性，大剂量可致低凝状态或出血，也可引起过敏反应。
2.3 重组葡激酶及其衍生物（Recombinant Stapylokinase r-Sak）
2.3.1 作用机制
r-Sak是通过基因工程的方法制备的一种新型溶血栓药物，与血浆之中纤溶酶原融合成复合物，将纤溶系统激活，使得纤溶酶原有效转变成纤溶酶，并且纤维蛋白会被讲解，溶解血栓。
2.3.2 优点
可以用在血栓所致急性的心肌梗塞治疗中，同时可以对血栓所致缺血性组织坏死或是外周血官的血栓所致缺血性组织坏死疾病进行治疗，并且能够开发成血栓疾病治疗药物。
2.3.3 缺点
较为安全有效，在溶栓时不伴有明显的纤溶蛋白原降解作用，故只有少部分有出血、过敏等风险。
3 第三代溶栓药物包括阿替普酶（Alteplase，CHO t-PA）等
3.1 阿替普酶作用机制
阿替普酶能够结合纤维蛋白和赖氨酸残基，同时将纤维蛋白的结合纤维溶酶原激活，使其轉变成纤溶酶。阿替普酶是通过CHO的细胞表达重组t-PA，与天然t-PA具备同样结构的区域，并且用在AMI（急性心肌梗塞）治疗中。
3.2 优点
由于本药选择性地激活纤溶酶原，因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。溶栓迅速、血浆中半衰期长、专一性强、安全性好，可用于心肌梗死介入治疗术中。
3.3 缺点
极少数有出血倾向，与其他影响凝血功能的药物（包括醋硝香豆素、茴茚二酮、双香豆素、苯茚二酮，华法林、肝素）同用时，会显著增加出血的危险性，并且还会缺点常引起出血及过敏反应，会影响到临床治疗的效果。
4 新型溶栓药物
4.1 微生物来源的新型溶栓剂
4.1.1 链霉菌类纤溶酶
Bono F[1]由链霉菌的发酵液之中将纤溶酶的活性蛋白酶提出，并证明了其是专一性比较强的纤维蛋白之一，同时优化其发酵与产生条件。因为链霉菌主要优势是易培养、繁殖快与易生长，所以链霉素类的溶栓药物逐渐受到重视。
4.1.2 粪链球菌类纤溶酶
Lee[2]等从粪链球菌之中提出新粪链球菌纤溶酶之一，并且体外溶栓实验也得出纤溶酶属于新纤溶酶类的药物，然而，因为这种药物热稳定性不强，所以没有提纯的方法。
4.1.3 芽孢杆菌类产生的纤溶酶
Wodeuk kim[3]等人从芽孢杆菌之中纯化与分离出枯草激酶，同时炎症这种纤溶酶纤溶活性与其他酶相比，高出了八倍，为进一步临床试验奠定基础。
4.1.4 海洋假单胞菌类的纤溶酶
刘晨光[4]等从铜绿假单胞菌中提出新纤溶酶，同时验证这种酶能够对赖氨酸与精氨酸所形成肽键进行切割，目前尚处于研发初期阶段。海洋微生物具有耐盐、耐高温、耐高压等的优势近年来也成为了研究热点。
4.2 动植物来源的新型溶栓剂
4.2.1 纳豆激酶（NK）
在1987年，日本Sumi[5]等人在纳豆之中发现与提取出NK，这种激酶在体外有溶栓的功能。Li等应用实验验证NK有着显著溶栓作用，可以对凝血酶的激活因子进行溶解，将纤溶酶原的激活剂生理活性进行提高，对血栓类疾病进行预防与治疗，是一种研究起步晚但是发展迅速的新一代溶栓剂。
4.2.2 蛇毒类纤溶酶（TSV-PA）
TSV-PA主要通过我国发现，同时命名成新型的纤溶酶，具备天然的抗凝血酶原激活因子的抑制因子的作用，但其缺点在于溶栓时候缺乏特异性，对纤维蛋白敏感性差[7]。
4.2.3 水蛭素（Hirudim）
Hirudim[8]主要由欧洲水蛭唾液之中提取而来，Kostromina等临床实验证明Hirudim比肝素带来的出血的副作用低。如今已经用基因重组的方式构建并生产。
4.2.4 吸血蝙蝠唾液类的纤溶酶（DSPA）
Hacke[9]等研究发现DSPA与人t-PA有85%的同源性，同时还不含有K2区，并且DSPA优于t-PA，也具有很强的抗PAI（甲状旁腺活性指数）抑制作用。
4.3 抗体导向类的溶栓剂
4.3.1 作用机制
Fujise[10]等人构建了t-PA/P-selecyin融合蛋白，并通过实验证明t-PA/P-selecyin融合蛋白与天然组织的纤溶酶原激活剂活性一致，并且各方面比t-PA要好。Rijken[12]等人建立t-PA/u-PA的杂合体，其通过u-PA与t-PA丝氨酸的蛋白酶形成杂合体，其半衰期和溶栓能力均有所提高。Asselbergs[13]等人研究出t-PA/u-PA的杂合体，其分子结构各个区域间有着相互的作用，同时验证t-PA/u-PA的杂合体能够减弱纤维蛋白亲和力。Zhao等构建K12G0S32和K12G2S32两个重组的杂合分子，并实验证明了两者比u-PA都要高，并且K12G0S32优于K12G2S32。Holvoet[14]等人建立u-PA/t-PA与SK，和单克隆的抗体交联新型抗靶向的溶栓药，经过实践证明，这种药物能够给血栓疾病纤溶预防治疗提供一个新方向。
4.3.2 优点
导向溶栓指的是把第一代与第二代溶栓药和相应抗体结合成的一种复合物，所以这种药物在溶栓剂研究方面有着一定优势，并且导向溶栓可以使得溶栓效力增强数倍甚至数十倍，
4.3.3 缺点
导向溶栓有具备潜在抗原性，价格相对昂贵，现在还处在研发的阶段，在临床上没有大规模的應用。
目前在心肌梗死介入术中溶栓的药物治疗研究中，所制药物没有特异性强、安全与有效等有点，同时价格不够合理，给药比较复杂。所以通过生物工程与基因工程等高科技来研制开发出更高效、更安全的溶栓药物具有更广阔的发展前景，可以将心肌梗死的介入治疗治愈率与存活率提高，进而改善患者生活的质量。
参考文献
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