瘦素与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关因素研究进展原版论文 .pdf
王艳梅 陈爱荣
【摘要】阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）其发病机制仍未明确。但越来越多的证据表明OSAS与炎症密切相关，肥胖、间断低氧、机械应力损伤是造成OSAS的主要因素。OSAS与心、脑血管的发病率增加有关，有很多研究证实炎症因子和代谢紊乱均可导致睡眠紊乱。本文旨在探讨炎症因子与代谢指标和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征严重程度的相关性，提出了可能的新的检验指标，为深入探讨OSAHS的发病机制、临床评估、预后及疗效评估提供一定的参考价值。
【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；炎症因子；代谢指标；研究进展
【中图分类号】R563.9 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.18.0.03
【Abstract】Obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） its pathogenesis remains unclear. But more and more evidence show that OSAS is closely related to inflammation.obesity， intermittent hypoxia， mechanical stress injury is a major factor of OSAS.OSAS with heart and cerebrovascular morbidity are increased，many studies have confirmed inflammatory cytokines and metabolic disorders can lead to sleep disorders. This paper aims to explore the relationship between inflammatory factors and metabolic indicators with the severity of OSAS，puts forward possible new test indicators，which provide certain reference value for further discuss the pathogenesis，clinical assessment，evaluation of prognosis and therapeutic profits in OSAS cases.
【Key words】Obstructive sleep apnea syndrome；Inflammation；Metabolic；Research progress
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠时出现上气道咽腔水平反复的塌陷为主要特征，主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，可造成多脏器损害[1]，OSAS是通过多导睡眠图诊断，其诊断标准为全夜7 h睡眠中发生睡眠呼吸暂停达30次以上或超过5次/h且伴有相应临床症状者，即可诊断为OSAS。流行病学调查显示，OSAS在人群中的患病率较高，约为2%～4%，男女发病比率为6.3：1左右，常见于40～70岁的肥胖者，65岁以上患病率可达20%～40%。由于呼吸暂停引起反复发作的夜间低氧和高碳酸血症，可导致高血压、冠心病、心律失常、糖尿病等，而心、脑血管的合并症最为常见和严重，甚至出现夜间猝死。目前肥胖的发生率增加，因此，OSAS的发生率也随之升高。众所周知，多导睡眠图是其标准诊断，然而它具有一定的局限性，包括成本、有限可用性及需要患者的积极配合，因此炎症因子及代谢指标在评估OSAS并发症中起到了重要的作用[2]。早期的预测因子为临床提供依据，早发现，早治疗，积极干预，提高患者的生活质量，减少发生不良事件具有非常重要的意义。本文就OSAS血浆中的炎症因子及代谢指标进行综述，同时提出了一些新的指标，为临床工作提供更好的评估及治疗。
1 C反应蛋白（CRP）
C反应蛋白在IL-6、肿瘤坏死因子及其它细胞因子的诱导下能在肝脏快速的合成，通常炎症刺激后24～48 h血清CRP水平出现峰值，CRP的检测被广泛用于监测不同的炎症状态。随着高灵敏度的检测方法的不断发展，CRP还是心血管疾病强的预测因素，并且是动脉粥样硬化的重要介质。Hayashi et al[3]等发现反复发生的低氧血症跟C反应蛋白有关，低氧很可能是OSAS中主要的炎症激活因素，研究证实，OSAS患者组血清CRP明显增高，同时与AHI、体重指数（BMI）呈正相关。Yokoe et al[4]等发现经过30天的持续正压通气（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）治疗后，复查CRP，发现其明显降低，这就证明了OSAS患者，降低其血清CRP水平在心、脑血管并发症事件的发生具有重要意义。
2 肿瘤坏死因子（TNF-а）
肿瘤坏死因子主要由活化的单核/巨噬细胞产生，由于其参与局部炎症的形成和发展，目前已经证实TNF-α跟夜间睡眠紊乱、低氧有密切关联[5]，成为产生OSAS的一个原因。OASA患者由单核细胞产生高水平的血浆TNF-α，同时，早期的研究发现高水平的血浆TNF-α在OSAS患者首次发病时明显增高。很多数据研究已经证实OSAS和TNF-α之间的关联。Steiropoulos et al[6]发现跟对照组相比，OSAS患病组其血清TNF-α明显升高。另外有证据表明，OSAS患者，其血清TNF-α在CPAP的治疗下是减少的[7-8]。
3 白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）
IL-6与IL-8均是炎症反应的敏感标志物，参与炎性反应和免疫反应。
IL-6主要由单核巨噬细胞、TH2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。对18个研究进行荟萃分析，跟正常对照组相比，患者血清IL-6水平明显增加[9]，进一步对8个研究[10]进行荟萃分析，证实经过CPAP治疗后，患者其血清IL-6水平较前明显下降165例。血清IL-6的水平与OSAS患者的严重性有密切关联，同时可能在心、脑血管疾病发病过程中发挥着潜在作用[11]。
IL-8来源较广泛，主要为人血单核细胞和内皮细胞，另外还有气道平滑肌细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等。目前已经证实低氧可以导致这种炎症因子的表达明显增加[12]，并且在不同的OSAS患者中进行监测，经CPAP治疗后的OSAS患者，其血清IL-8水平显著下降，表明IL-8在患者的病程进展中也起到了一定的作用。同时IL-8也是心血管事件的危险因子之一，通过减少这种趋化因子，CAPA有可能是患者减少心血管并发症的有效治疗方法。
4 OSAS与代谢指标
4.1 瘦素
瘦素又名肥胖荷尔蒙，亦称瘦蛋白、抗肥胖因子、苗条素。主要是由脂肪细胞分泌的一种激素样蛋白质[13]，可抑制食欲。目前瘦素已经被用于患者的病情评估[14-15]，有研究证实，瘦素是影响OSAS的独立危险因素[16]，血清瘦素与AHI（呼吸暂停低通气指数）、BMI等呈正相关，与夜间SaO2呈负相关，这表明，高水平的血清瘦素与OSAS的严重程度相关，进一步提示其与OSAS的严重性存在因果关系，在肥胖和非肥胖的OSAS患者中，血清瘦素水平是有很大差异的，将这些患者进行3个月的CPAP治疗后，仅有肥胖组的OSAS患者，其瘦素水平明显下降[17]。
4.2 脂联素（adiponectin，APN）
脂联素脂肪组织主要由大量聚集成团的脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。脂联素是一种胰岛素增敏激素[18]，能改善胰岛素抗性和动脉粥样硬化，具有调节脂质代谢及抗炎等多种功能。研究显示，与正常对照组相比，其血清APN水平明显降低，且轻、中、重度OSAS患者，其血清APN水平具有明显差异，随着患者病情的加重，其水平随之降低[19]，同时研究发现患者，其血清CRP、TNF-α及IL-6均呈显著负相关，进一步说明，患者其血清APN水平降低与炎性反应增强相关[20]。
4.3 抵抗素
抵抗素是一种在肥胖、胰岛素抵抗和新陈代谢患者中表达的一种脂肪细胞因子[21-22]。研究显示，在患者中，其抵抗素水平明显增加，且与患者病情的严重性有关，同时，经鼻持续气道正压通气治疗后，血浆抵抗素水平下降[23]。Way et al.研究发现肥胖严重抑制抵抗素的表达，而在严重糖尿病人中的表达增加。糖尿病是一种慢性病，合并OSAS的患者，其心血管事件的发生率明显增加，即使有研究证实CPAP的治疗对于控制血糖存在一些争议，但这些血清标志物对OSAS患者至少可以提供一些干预性的治疗方法。
5 进 展
5.1 成纤维细胞生长因子21
成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是FGF基因家族中的一员，在人体肝脏、胰腺、脂肪和肌肉组织中均有表达，FGF21是最新发现和糖脂代谢有关的因子，它可以调控各种内分泌功能，它能够降低血糖、甘油三酯、胰高血糖素和素果糖按的浓度，改善胰岛β细胞的功能，因此对糖尿病的治疗有着很好的临床开发研究前景。同时，患者与机体糖代谢亦有密切关联，糖尿病患者中，OSAS的发病率>23%[24]，而患者中，糖尿病的发率>40%[25]，因此推测患者与FGF21也有一定的关联。目前国内有研究显示[26]，OSAS组，血清FGF21浓度水平明显高于非OSAS组，且OSAS组，随访4年后，其FGF21浓度水平明显增高。血清FGF-21水平是将来发展为OSAS的机会越大，而健康人群血清OSAS浓度水平并未出现明显变化，提示人体处于亚健康状态，体内糖脂代谢尚处于可代偿水平，FGF21在这个复杂的调节过程中已经发挥作用，并且伴随着代谢失衡，FGF21将会持续升高，这与胰岛素抵抗、脂类代谢异常可能有着密切的联系；因此FGF21水平的高低对评估T2DM（2型糖尿病）患者发生OSAS的危险性及对OSAS患者的病情发展及其预后具有重要指导意义。
5.2 和肽素
和肽素（copeptin）是精氨酸加压素原（provasopressin，
pro-AVP）羧基端的一段糖肽，在预测心、脑血管疾病及维持机心血管稳态起到了重要作用。精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）是一种抗利尿激素，其半衰期时间较短，体外测定困难使其临床应用受到限制。而和肽素弥补了AVP的不足，其是AVP的前体，半衰期时间较长，常温下稳定性高，且在室温下易被检测到[27]，和肽素可能在pro-AVP加工，AVP成熟及稳定AVP的生物学效应等方面发挥重要作用，其与AVP具有共同的化学合成来源，故二者以等摩尔量合成和分泌，因此测定和肽素能准确反映人体内AVP的水平。在应激状态下，AVP释放增加，从而维持机体心血管稳态。有研究证实，血清和肽素水平在急性心肌梗死及慢性心脏衰竭患者中明显增加，同时，它在心力衰竭患者的预后中也有一定的价值[28-29]。患者不断的呼吸暂停可致低氧和高碳酸血症，致心肌缺血和代偿性的交感神经兴奋，从而增加左心室的后负荷，降低前负荷，从而导致心力衰竭[30]。Halit Cinarka等[31]研究显示，其血清和肽素水平高于正常对照组，且和肽素可作为患者心血管并发症的预测因子，其灵敏度可达84%。因此使用和肽素作为生物标志物来预测OSAS及其并发症，尤其心血管事件的发生，具有重要的临床意义。
5.3 铁调素
铁调素是2000年发现的一种由肝脏产生的含有25个氨基酸的抗菌小肽。在肥胖患者的皮下和内脏脂肪中，铁调素的表达是增强的，进一步说明铁调素可能参与了肥胖的发病机理[32]，而肥胖是OSAS的主要危险因素，肥胖或重度肥胖患者发生OSAS的几率是正常人的2倍，因此可认为铁调素是通过肥胖和OSAS的连接在OSAS患者的病理生理中起作用的，此外，许多炎症因子，如IL-1、IL-6及肿瘤坏死因子都可促进铁调素的表达[33]，表明铁调素在炎症反应中起重要作用，也可认为铁调素参与了OSAS患者的炎症机制。然而，具体的生理机制还需要进一步的研究。Liu Y等[34]研究显示，严重OASA患者，其血清铁调素水平较轻、中度OSAS患者明显增加，Spearman相关分析显示血清铁调素水平与OSAS的严重程度相关，此外，血清铁调素跟OSAS患者AHI也有一定的相关性。因此，在OSAS患者的早期评估、预防和治疗中是很有必要的。
综上所述，患者的病理机制较为复杂，对OSAS患者炎症和氧化应激状态的进一步研究将有助于全面、深入地认识OSAS的发病机制。尽管各种研究证实炎症因子及代谢指标有助于OSAS的严重性的预测，但更准确，更理想的指标有待于此外，因此我们进一步发现及临床验证应用。
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本文编辑：吴宏艳
