胆汁淤积性肝纤维化中信号通路地研究进展.pdf
孟旭+赵泽阳+张梓荣
【中图分类号】R575.245 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）01-0-01
肝纤维化是由多种致病因素引起的慢性肝病进展到肝硬化过程中共有的一个细胞病理阶段[1]。胆汁淤积是引起肝纤维化的一个重要致病因素，胆汁排泄障碍时导致以胶原为主的细胞外基质（ECM）各成分合成增多，同时降解相对减少，过多沉积在肝内窦周Disse间隙而引起肝脏纤维化[2]。本文在胆汁淤积机制的基础上，论述了胆汁淤积导致的肝纤维化机制及药物治疗。
1、胆汁淤积导致肝纤维化的机制
1.1 胆汁淤积发生机制
胆汁淤积发生机制与下列因素有关：（1）肝细胞基侧膜和毛细胆管膜的改变可造成胆汁形成和分泌障碍。（2）肝细胞微管的改变可导致胆汁分泌障碍，肌动蛋白微丝功能失调影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的通透性增加，形成淤胆。（3）胆汁分泌调节异常，胞内钙水平增加，使胆汁排泄障碍。（4）紧密连接损伤：紧密连接完整性被破坏形成连接漏洞，使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液。（5）胆管的阻塞：肝内胆管的免疫性损伤，可造成肝内胆管阻塞，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝移植排异反应和药物[3]。胆流障碍可发生在从肝细胞，胆小管到Vater壶腹整个通路中的任何一处。
1.2 胆汁对肝细胞的毒性作用
胆汁淤积时，胆汁酸盐被认为是导致肝细胞和胆管细胞损伤的主要因素。胆汁酸的细胞毒作用机制为：胆汁酸进入细胞，抑制线粒体的氧化磷酸化，细胞内ATP合成下降，钙泵失活；同时细胞膜对Ca2+的通透性增加，细胞外Ca2+内流；细胞内Ca2+超载，激活蛋白水解酶，引起蛋白质、DNA、RNA分解，细胞功能失常，直至最后死亡[4-5]。胆汁酸依赖其去垢作用破坏细胞膜脂质成分，氧化应激引起细胞坏死和凋亡：高浓度的胆汁酸（≥250μmol/L）导致细胞坏死；低浓度的胆汁酸（≥100μmol/L）诱导细胞凋亡。
1.3 肝细胞损伤诱导肝纤维化
近年来许多研究发现肝星形细胞（HSC）是产生肝内胶原及其它肝内细胞外基质（ECM）的主要来源。肝星形细胞的活化是肝纤维化发生发展的关键环节，分为启动阶段和持续阶段，目前机制尚不明确。启动阶段是指早期基因表达及细胞表型改变。当肝实质细胞受到损伤时，邻近的肝细胞、Kupffer细胞、肝窦内皮细胞、血小板等通过旁分泌作用可分泌多种细胞因子，如：TNF-α、TGF-β、PDGF等，作用于HSC并使其激活，导致ECM合成增加。持续阶段指由这些因子和刺激作用而维持HSC的激活状态并有纤维形成。激活后的HSC可自分泌TGF-β、PDGF、TNF-α等多种细胞因子使活化得以持续。
2、胆汁淤积性肝纤维化的治疗
2.1 改善胆汁淤积
2.1.1 熊去氧胆酸（UDCA）
UDCA治疗胆汁淤积有多种机制[6-7]主要包括：（1）保护受损胆管细胞免遭胆汁酸的毒性作用；（2）刺激已减弱的胆汁分泌功能；（3）激活疏水性胆汁酸的解毒作用；（4）抑制肝细胞凋亡。UDCA在治疗剂量下可显著改善患者肝功能指标，改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、肝硬化、食道静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时间。
2.1.2 腺苷蛋氨酸（SAMe）
SAMe治疗胆汁淤积的机制包括[8]：（1）SAMe的传递甲基作用，使肝细胞膜磷脂甲基化而增加肝细胞膜的流动性，提高细胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，以改善胆汁分泌和流动的动力。（2）SAMe通过转硫作用可合成半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化产物，提高肝细胞的解毒能力。（3）SAMe通过转丙基作用促进肝细胞再生，防止与减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤。（4）抑制TNF-α表达，减轻肝内胆汁淤积与肝细胞损害的严重程度。SAMe能减轻胆汁淤积情况，改善生化指标。
2.1.3 6-乙基鹅去氧胆酸（OCA）
6-乙基鹅去氧胆酸主要作用为[9]（1）通过抑制钠离子-牛黄胆酸共转运蛋白减少肝窦胆汁酸摄入；（2）通过抑制胆固醇7-α羟化酶基因的表达减少胆汁酸合成；（3）通过上调BSEP和OST-α/β基因的表达增加肝内胆汁酸的分泌。OCA不仅可促进胆汁分泌，减轻胆汁淤积，还具有抗纤维化作用
2.2 抗纤维化治疗
2.2.1抑制肝脏炎症
脏慢性炎症刺激可持续活化HSC。其中促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子在其中发挥重要作用。因此通过抑制促炎性细胞因子或增强抗炎性细胞因子的作用可显著减轻组织炎症。如IL-1受体拮抗剂、可溶性TNF-α抗体等。
2.2.2 抑制HSC活化
细胞因子在HSC活化中起着关键作用，其中TGF-β1是最重要的致肝纤维化因子，以细胞因子为靶向的治疗应运而生。许多研究开始观察TGF-β1抗体或可溶性受体对肝纤维化的干预效果。IFN-α的抗纤维化作用已得到公认。IFN-γ具有比IFN-α更强大的抗肝纤维化作用，其作用不依赖于降低TGF-β1表达这一途径，它直接对HSC的增殖和ECM合成具有抑制作用。
2.2.3 增加ECM降解
肝组织内MMP/TIMP的比例不平衡是造成ECM沉积的主要原因。增加MMP或减少TIMP合成的措施是治疗肝纤维化的一个重要方向。TGF-β1拮抗剂可使HSC内TIMP-1合成減少，而MMP-1表达增加从而促进ECM降解。
作者简介：孟旭，男，华北理工大学14级本科生；张梓荣，女，承德医学院临床医学15级本科生。
参考文献
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