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赵艳平++杨燕++罗晖++胡雪剑++任建功
【摘要】随着生活水平的提高、人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病并发症逐年增加。近年来认知功能障碍作为糖尿病新并发症的出现，其患病率较高。流行病学研究显示，2型糖尿病与阿尔茨海默病之间存在相关性，2型糖尿病增加发生阿尔茨海默病的风险，但两者之间的机制尚不明确。2型糖尿病代谢过程复杂，其对认知功能的影响存在多种因素，本文对2型糖尿病认知功能障碍的发病机制、筛查手段、治疗方案进行综述。
【关键词】2型糖尿病；阿尔茨海默病；认知功能障碍
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.17..02
The research progress of correlation between Type 2 Diabetes and Alzheimer disease
ZHAO Yan-ping， YANG Yan， LUO Hui， HU Xue-jian， REN Jian-gong*
（Department Two of Endocrinology， Lanzhou University Second Hospital， Gansu Lanzhou 730030，China）
【Abstract】With the improvement of living standards， aged tendency of population， and the changes of lifestyle， complications of type 2 diabetes has increased year by year. In recent years， there is a higher prevalence of cognitive dysfunction as it appears as a new complications of diabetes. Epidemiological studies have demonstrated that there exist correlation between type 2 diabetes mellitus and alzheimers disease， type 2 diabetes increases the risk of alzheimers disease， but the mechanism is not clear between the two. Type 2 diabetes mellitus has a complex metabolic process， which has a variety of factors affecting the cognitive function.Here is to make a review of the pathogenesis，screening and treatment of type 2 diabetes mellitus cognitive dysfunctione.
【Key words】Type 2 diabetes mellitus；Alzheimers disease； Cognitive dysfunction
2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种全身代谢性疾病，慢性进展，最终导致多血管病变及脏器损害。阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种隐匿性进展的神经系统退行性疾病，以认知功能障碍为主要的临床表现。近年的研究显示，T2DM发生AD的危险性显著增加，进而说明两种疾病间存在相关性，有学者将AD称为“3型糖尿病”[1]。了解T2DM是如何引起认知功能障碍，并早期进行干预延缓其发展速度，对目前的研究具有很大的帮助。
1 流行病学资料
T2DM和AD是当今医疗卫生体系中面临的两大难题，严重危害着人们的身心健康。到2035年，全球估计有5.92亿人患有糖尿病[2]，而T2DM占糖尿病类型的绝大部分。研究显示，与正常人群比较，T2DM发生认知功能损害的风险显著增加[3]，而T2DM发展为AD的风险增加50%～60%[4]。
2 AD与T2DM之间的危险因素
2.1 血糖控制水平
慢性高血糖可以造成血管内皮损伤、晚期糖基化终末产物蓄积、氧化应激增加和抗氧化剂减少以及蛋白过度磷酸化等[5]，进而引起认知功能减退。研究发现T2DM认知功能障碍与血糖波动、餐后2 h血糖密切相关，餐后血糖较空腹血糖对认知功能的影响较大[6]。
2.2 肥胖
许多研究已证实肥胖是T2DM合并AD的重要危险因素，其潜在的机制可能与高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、晚期糖基化终末产物蓄积有关。Debette 等[7]在1352名中年人中进行了一项前瞻性研究，结果表明中年期的肥胖可以加快10年后大脑血管损伤、海马萎缩及执行功能衰退的程度。基于人口的研究报告显示，在70岁的人群中体质指数每上升1%，发展为AD的风险增加36%[8]。
2.3 胆碱乙酰转氨酶
胆碱乙酰转氨酶（Choline acetyl transaminase，ChAT）是合成乙酰胆碱的关键酶，乙酰胆碱是中枢神经系统的传导递质，尤其与AD密切相关。研究显示AD的初级阶段与ChAT水平表达下降有关，从而导致大脑神经元ChAT和胰岛素或胰岛素样生长因子-1的免疫反应性下降，ChAT基因表达受胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体的调控[9]。因此，胰岛素抵抗或缺乏导致大脑适应性和合成功能障碍，乙酰胆碱的降低通过损伤认知功能在DM和AD中建立起一种可能的生化联系[10]。
2.4 胰岛素降解酶
胰岛素降解酶（Insulin degradation enzyme，IDE）是一种高度进化保守的金属锌蛋白酶，它可以降解不同序列和结构的生物活性肽，使其失去活性，进而阻止在多种亚细胞组织中肽类聚集体的形成[11]。IDE的发现和命名是根据其与胰岛素的高度亲和力并讯速使其分解为小片段，从而失去活性[12]。随后发现IDE也可以降解其他的生物活性肽，例如β-淀粉样蛋白（Aβ）[13]，它们在调节血糖水平方面起着很重要的作用。
2.5 血清胱抑素C
近年来血清胱抑素C作为早期诊断肾损伤的敏感指标越来越受到人们的关注，但其与糖尿病认知功能障碍的关系有待进一步研究。过去十年中，大量基础研究[14]数据表明CysC可以通过阻止脑部Aβ的聚集，来防止认知损害的发生。然而近来也有不少研究报道CysC对人类神经退行性病变是有害的，认为CysC是AD的危险因素。罗镧[15]等在矫正了其他的危险因素对糖尿病认知障碍影响的情况下，发现血清CysC水平在糖尿病认知障碍组明显高于单纯糖尿病组，推测血清CysC水平可能是认知功能下降的危险因素之一，因此，需要更多的实验研究来证实血清胱抑素C与糖尿病认知障碍的关系。
2.6 丙酮醛
丙酮醛（Acetone aldehyde，MG）是一种内源性的有毒化合物，MG聚集通常出现在高血糖及糖代谢受损的情况下。先前的研究证实激活的MG可以通过线粒体及FAS受体通道诱导海马神经元的凋亡[16]。MG蛋白可以产生晚期糖基化产物[17]，后者可以通过激活细胞内各种信号传导通路诱导凋亡。由于大脑的高耗氧量，与其他器官相比，脑组织对氧化损伤更敏感。氧化应激，晚期糖基化产物和凋亡均参与了认知损害的过程。综上所述，MG通过其本身的毒理反应，从分子层面诱发细胞凋亡、产生氧化应激反应等，促进神经元凋亡。MG对认知障碍的影响可能通过上述途径进行。黄小波等[18]使用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病鼠来观察MG水平与认知障碍的关系，动物实验结果显示STZ鼠血清中MG的水平明显高于对照组，进一步证明MG参与了AD的发展过程。
2.7 胰岛素抵抗
T2DM与认知功能损伤的确切机制尚不明确，大脑胰岛信号机制的失调可能导致了AD的分子、生化、组织病理学病变[3]。研究发现AD病人大脑及血脑屏障中胰岛素的水平低，而血浆中胰岛素水平较高，这与受损的胰岛信号转导通路相关[19]。大脑摄取葡萄糖是一个连续的过程，当这一作用增强时，相应的胰岛素受体上调，当受体活性缺乏时，会引起功能性的低血糖，继而降低大脑糖代谢的速率，形成AD特征性的病理改变。另一方面，大脑内葡萄糖浓度适当，而胰岛素的量缺乏时，会导致糖基化产物的形成。胰岛素抵抗可以降低血脑屏障中胰岛素敏感性，进而影响大脑糖代谢。在这种情况下，虽然体内能量充足，而大脑细胞无法利用，会导致大脑糖代谢障碍，促进AD的发生发展[20]。
2.8 Tau 蛋白的过度磷酸化与Aβ沉积
AD的典型病理特征是神经纤维缠结和老年斑的形成，是由于大脑Aβ聚合物的沉积以及tau蛋白异常磷酸化导致的神经元缺失。Tau蛋白过度磷酸化促动了AD的发生和发展，由于其为病变进程中非常关键的一步，故称其为AD 样改变[21]。
2.9 其他
随着社会压力的增大，越来越多的人关注身心健康对疾病的影响，2型糖尿病中抑郁患者与认知功能障碍存在一定的风险[22]，因此评估患者的健康状态是非常有必要的。Akiko Sakata[23]等使用KKAy小鼠研究性别在2型糖尿病患者认知障碍的区别，证实女性KKAy小鼠比男性KKAy小鼠有更严重的认知功能障碍。此外，遗传因素也在AD的发病过程中起到一定的作用，ApoE已被证实是老年痴呆的重要危险因素，加速了认知功能损伤的过程[24]。
3 AD患者的筛查
简易精神状态量表是临床上应用最广泛的痴呆筛查量表，包括定向力、记忆力、语言、计算力、视觉空间能力5个方面，对痴呆诊断的敏感性和特异性均较高，但由于对视空间结构功能及执行能力功能方面的检查不足，且受文化程度影响较大，检测轻度认知功能损害的敏感性不高。蒙特利尔认知评估量表具有更高的敏感性，可识别简易精神状态量表得分正常范围内的轻度认知功能损害[25]。
4 针对T2DM和AD的管理
4.1 生活方式的干预
生活方式的干预可以在一定程度上改善老年T2DM患者的认知功能，包括对代谢综合征、肥胖、高血压、糖尿病的控制，肥胖的管理。有研究显示适量的饮酒可以改善女性T2DM患者认知功能，但并不降低认知功能减退的速度，其可能通过改善胰岛素抵抗来实现这一作用[26]。适当的体育运动，不仅有利于患者血糖的控制，而且能够预防并减轻并发症，对糖尿病患者认知功能障碍亦有一定的改善作用，总之，采取综合的干预治疗，可延缓老年T2DM患者认知障碍的进展，提高日常生活能力，减轻家庭和社会负担。
4.2 影响糖代谢的药物对AD的影响
近年来的研究显示降低血糖的药物可能发挥了有益的作用。抗糖尿病药物（格列本脲、罗格列酮）在空间认知、学习、记忆方面发挥了良好的作用，它们在很大程度上降低了tau蛋白的过度磷酸化和甘丙肽水平[27]。鼻饲胰岛素疗法可以直接有效的针对大脑提供能量代谢、维持细胞内磷脂代谢平稳、提高细胞存活以及改善神经元的可塑性，近年来很多临床实验以此为靶点开展新的治疗方案，然而多种结论存在不一致性[28]。因此需要更多的实验来证实鼻饲胰岛素疗法的优点及局限性，为以后糖尿病认知功能损害提供新的治疗方案。
5 结 语
T2DM和AD以前作为两种独立的代谢疾病研究，目前研究证实二者存在共同的发病机制和信号传导通路，高血糖、肥胖、IDE、MG、血清胱抑素C、AhCT、胰岛素抵抗可能参与了T2DM和AD的发病过程。目前尚缺乏糖尿病认知功能损害的有效治疗手段，鼻饲胰岛素可能提供一种新型的治疗方案，未来需要更多的临床实验及随访人群来支持这一观点。
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本文编辑：徐 陌
