...华茜,等:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展-大脑的秘密...
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【摘要】阿尔茨海默病（AD）的病因有很多，有研究证明β淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的沉积是AD病理的始发因素和重要环节，是导致AD的关键因素。以Aβ为靶点治疗AD是新突破点。
【关键词】β-淀粉样蛋白；阿尔茨海默病；治疗途径
【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.36..02
阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性记忆力减退和认知功能障碍为主的神经退行性疾病[1]，主要的病理特征是脑组织的细胞外Aβ沉积[2]。Aβ主要由β淀粉样前体蛋白APP分解而来[3]，是AD患者脑中斑块的核心蛋白，它是由多种衍生自APP的不同长度的肽组成，主要组分是Aβ40和Aβ42。Aβ42具有更强的疏水性、聚集性和神经毒性。正常情况下以Aβ40为主，但由于多种原因，AD患者脑内Aβ42增多并沉积，导致AD发生。现代研究证明Aβ在脑内的沉积是AD病理的始发因素和重要环节，是导致AD的关键因素[4-5]。
1 Aβ的生成途径
Aβ来源于APP的水解。APP有两条水解途径。一条途径不产Aβ，主要由α-分泌酶参与。这条途径不会生成Aβ，而是产生可溶性sAPPα；另一条途径产生Aβ，在β-分泌酶和γ-分泌酶的作用下生成Aβ40和Aβ42。正常人体的APP水解都会产生Aβ40和Aβ42，但AD患者Aβ42数量会异常增加。Aβ40溶解度高，不易产生聚合物，而Aβ42因其疏水性，会形成团状聚集物，然后形成纤维状物质，进而形成Aβ斑块沉淀，具有很强的细胞毒性。研究表明，以Aβ为靶点开发的药物可通过调节APP水解，促进Aβ清除，抑制Aβ聚集，从而达到减少Aβ的作用。因此，增强α-分泌酶活性或抑制β、γ-分泌酶的活性都会减少Aβ的产生。
2 Aβ治疗途径
2.1 抑制Aβ生成
2.1.1 α-分泌酶激动剂
α-分泌酶主要分布在细胞膜上，APP在α-分泌酶的作用下，会水解形成可溶性sAPPα，sAPPα有促进神经细胞发育、增强记忆的功能。α-分泌酶激動剂可以增强α-分泌酶的活性活性，促进APP水解成sAPPα。
2.1.2 β-分泌酶抑制剂
β-分泌酶主要分布在内涵体和高尔基体外侧网络结构（TGN），是APP水解的限速酶，是AD病理的关键因素。β-分泌酶抑制剂可以抑制β-分泌酶，从而减少Aβ的生成且不对其他生理功能产生严重不良影响。
2.1.3 γ-分泌酶抑制剂
γ-分泌酶是由四个亚单位组成的膜内蛋白水解酶，是APP水解成Aβ的关键酶。γ-分泌酶抑制剂可以抑制γ-分泌酶活性，从而降低APP水解成Aβ的效率，减少Aβ生成。
2.2 促进Aβ清除
2.2.1 通过血脑屏障转运
血脑屏障（bood brain barrier，BBB）是指在脑毛细血管壁与神经胶质细胞的一种选择性地阻止某些物质（多为有害物质）由血液进入脑的特殊屏障。运转Aβ通过BBB进出大脑的主要受体是晚期糖基化终产物受体（RAGE）和低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）。RAGE的作用是运转Aβ有血入脑；LRP1的作用是运转Aβ由脑入血。通过使RAGE的表达量减少、LRP1的表达量增加，可以使脑内Aβ含量减少[7]。
2.2.2 小胶质细胞吞噬Aβ
小胶质细胞分布在脑内各个部分，它是中枢神经细胞的一种，可以发挥巨噬细胞作用，是中枢神经系统中的第一道免疫防线。它能吞噬Aβ从而抑制AD的恶化。Aβ可通过对小胶质细胞表面的高度糖基化终产物受体（RAGE）和清道夫受体的作用激活小胶质细胞，使小胶质细胞吞噬Aβ。但是如果小胶质细胞处于过度激活的状态，就会导致促炎因子的过度产生，从而使AD恶化[8]。
2.2.3 星形胶质细胞清除Aβ
星型胶质细胞可以降解细胞外和细胞内的Aβ。星形胶质细胞能够合成并分泌具有酶活性的胰岛素降解酶，细胞外的Aβ会被胰岛素降解酶降解。胰岛素降解酶的抑制剂是胰岛素，所以胰岛素对细胞外Aβ的清除起到重要作用[9]。
3 结 语
AD的发病因素和机制十分复杂，如表观遗传学、基因变异、蛋白质异常修饰、内外环境因素等[10-11]。然而，Aβ在脑内的聚集仍然是AD病理机制研究的关键因素。因此，以Aβ为靶点来研究治疗AD的药物，从Aβ的产生、聚集、清除等途径来减少Aβ，防止Aβ的沉积，是治疗AD的重要靶点。
参考文献
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本文编辑：吴宏艳
