急性肺栓塞诊治研究进展.doc
张维君
【中图分类号】R563.5 【文献标识码】A
肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）是一组以各种栓子阻塞肺动脉为原发病的临床和病理生理综合症。当>30%的肺动脉被栓子堵塞时易出现血流动力学改变，最终造成右心功能障碍，甚至死亡。PE根据栓子不同可分为肺血栓栓塞症（Pulmonary thromboembolism，PTE）、脂肪栓塞综合症、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中以PTE最为常见，本文只对PTE的治疗进行论述，以下所提PE即指PTE。近年来对急性肺栓塞的诊断治疗有了些许新的认识，2014年8月欧洲心脏病学会（ESC）就急性肺栓塞的诊断治疗撰写了新的指南，本文就治疗部分做简要介绍。
1 风险评估
2014欧洲心脏病学会《关于急性肺栓塞诊断和治疗指南》[1]（以下简称新指南）细化了风险分层。急性肺栓塞严重程度的临床分级院内早期死亡风险或30天死亡率为依据，这对临床诊断及选择治疗方案具有重要作用[2]。高危肺栓塞定义为出现休克或持续低血压，不出现则为非高危肺栓塞。低血压定义为收缩
压<90 mmHg，或收缩压下降≥40 mmHg，持续
15 min，而非新发的心律失常、低血容量，或脓毒症导致。非高危患者根据PESI分级为Ⅲ～Ⅳ级或sPESI≥1分为中危。对于中危患者，超声心动图已经诊断为PE，并证明右心室运动障碍，或者CT显示右心室扩大
（RV/LV≥0.9），若两者均为阳性则为中高危，否则为中低危，PESI分级为Ⅰ～Ⅱ级或sPESI=0分则为低危。高危患者需行初始再灌注治疗，对于高出血风险患者，可考虑手术取栓术或经皮导管溶栓术；中高危患者需抗凝，密切监测病情变化，必要时行补救性再灌注；中低危患者应住院抗凝治疗，对于确诊PE或肌钙蛋白升高者也应密切监测；低危患者则可早期出院家庭治疗，但对于PESI分级为Ⅰ～Ⅱ级或sPESI=0分的患者，若出现生物标记物升高或影像学提示右心室功能改变患者应化为中低危组，不适合家庭治疗[3]。见表1。
2 溶栓治疗
在没有绝对禁忌证的情况下，ACCP对于血流动力学不稳定的急性大面积肺栓塞患者目前IB级水平的证据推荐溶栓治疗[4]，ESC则摒弃了“大面积”的概念，只要是在没有绝对禁忌证的情况下，对于血流动力学不稳定的肺栓塞患者推荐行溶栓治疗，证据级别为ⅠB级。对中-高危肺栓塞患者，出现血流动力学失代偿的临床迹象，推荐溶栓治疗，证据级别ⅡaB。
与单独应用普通肝素相比，急性PE溶栓治疗可以更快的恢复肺血流灌注[5]。早期解除肺血管阻塞可以使肺动脉压力和阻力快速下降，同时可以改善右心室功能[6]。
常用的溶栓治疗推荐仍为尿激酶、链激酶及rtPA，虽然瑞替普酶、去氨谱酶及替奈普酶均在PE中有结果出炉[7-9]，但尚未写进指南。
2、sPESI：0分=30天死亡风险1%[95%可信区间（CI）0.0%～2.1%]；≥1分=30天死亡风险10.9%（95%CI8.5%～13.2%）。
在应用链激酶或尿激酶溶栓治疗时应停用普通肝素，但如果应用rtPA溶栓则应继续使用普通肝素。已应用低分子肝素或磺达肝癸钠抗凝的患者，溶栓治疗开始时，应过渡为普通肝素，停止注射低分子量肝素（2次/d）12 h后，或者停止注射低分子量肝素或磺达肝葵钠（1次/d）24 h后再使用普通肝素。由于普通肝素抗凝的可逆性，可能降低溶栓治疗的出血风险，故溶栓治疗结束后继续使用普通肝素几个小时，再改用低分子肝素或磺达肝癸钠更为合理。
3 肺血栓切除术及经皮导管介入治疗
对于高危患者，在有溶栓禁忌证或溶栓失败的情况下，新指南推荐，可行外科肺动脉血栓切除术，推荐级别为ⅠC级。
肺血栓切除术是一个相对简单的操作技术。有研究证实，在血流动力学出现障碍前，快速进行系统性及个体化适应症评估后的围手术期病死率为6%或者更少[10]。术前溶栓会增加出血风险，但并不是栓子切除术的绝对禁忌症[9]。
对于全剂量静脉溶栓禁忌或失败的患者，作为手术肺动脉栓子清除术的替代治疗，应考虑经皮导管治疗，新指南推荐级别为ⅡaC。
介入治疗的目的是通过清除阻塞主肺动脉的血栓，从而使右心室功能恢复，进而改善症状和生存率[11]。对于有溶栓治疗绝对禁忌症的患者，介入治疗可以选择：1）猪尾导管或漂浮导管碎栓术；2）运用流体动力导管装置行流变血栓切除术；3）运用负压导管行导管血栓抽吸术；4）血栓旋磨切除术。另外，没有溶栓绝对禁忌症的患者，首选经导管局部溶栓[12]。
4 初始抗凝
高危肺栓塞患者，应立即启动静脉普通肝素抗凝治疗，新指南推荐级别为ⅠC级。
对于中、低危肺栓塞患者，新指南对注射用抗凝剂和VKA的联合抗凝治疗的推荐为：（1）肺栓塞高度或中度临床可能性患者，诊断过程中推荐启动注射抗凝治疗，不必延迟（ⅠC）。（2）对多数患者，推荐LMWH或磺达肝癸钠为急性期注射抗凝治疗的方式（ⅠA）。（3）推荐VKA，与注射抗凝治疗同步进行，使INR 达到目标值2.5（范围2.0～3.0）（ⅠB）。
基于近年来新型口服抗凝药治疗肺栓塞的疗效和安全性的证据，新指南首次推荐新型口服抗凝药用于肺栓塞的治疗和复发预防，包括Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，以及直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制剂，如达比加群。
尽管4种新型口服抗凝药治疗急性VTE的临床研究均达到主要终点，但在设计上略有不同。达比加群（RE-COVER研究）[13-14]和阿哌沙班（AMPLIFY 研究）[15]的主要安全性终点为主要出血，利伐沙班（EINSTEIN DVT研究和EINSTEIN PE研究）[16-17]和依度沙班（HOKUSAI-VTE研究）[18]的主要安全性终点为主要或临床相关非主要出血；对于主要出血这一指标，AMPLIFY研究达到了优效终点，阿哌沙班较传统药物治疗主要出血风险降低69%。
目前尚没有研究直接比较不同新型口服抗凝药的有效性和安全性，但有荟萃分析间接进行了对比。结果显示，4种药物在VTE复发方面无差异；阿哌沙班在主要出血、主要或临床相关非主要出血方面优于达比加群和依度沙班；阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面无差异，但在主要或临床相关非主要出血方面，阿哌沙班优于利伐沙班；利伐沙班和达比加群在主要出血方面无差异；利伐沙班和依度沙班之间无差异[19]。
下面介绍以下新指南对新型口服抗凝剂治疗的推荐：（1）作为注射抗凝剂与VKA联合抗凝治疗的替代治疗，推荐利伐沙班抗凝治疗（15 mg，2次/d持续3周，随后20 mg/次，1次/d）（ⅠB）。（2）作为注射抗凝剂与VKA联合抗凝治疗的替代治疗，推荐阿哌沙班抗凝治疗（10 mg/次，2次/d，持续7天，随后
5 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（3）急性期注射抗凝剂治疗后，作为VKA的替代抗凝治疗，推荐服用达比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80岁患者或合用维拉帕米者110 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（4）急性期注射抗凝剂治疗后，作为VKA的替代抗凝治疗，推荐使用依杜沙班（ⅠB）。（5）严重肾功能损害的患者不推荐使用新型口服抗凝剂（肌酐清除率<30 ml/min不推荐利伐沙班、达比加群酯、依杜沙班，肌酐清除
率<25 ml/min不推荐阿哌沙班）（ⅢA）。
5 抗凝持续时间
继发于短暂（可逆性）诱发因素的肺栓塞患者， 推荐口服抗凝治疗3个月（ⅠB）。不明原因肺栓塞患者，推荐口服抗凝治疗至少3个月（ⅠA）。不明原因肺栓塞首次发病以及出血风险低的患者，应考虑延长口服抗凝治疗（ⅡaB）。不明原因肺栓塞第二次发病的患者，推荐无限期抗凝治疗（ⅠB）。如果需要延长抗凝治疗，作为VKA的替代治疗（除非严重肾功能损害的患者），应该考虑利伐沙班（20 mg/次，
1次/d）、达比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80岁患者或合用维拉帕米者，110 mg/次，2次/d）或阿哌沙班（2.5 mg/次，2次/d）治疗（ⅡaB）。延长抗凝治疗的患者，应该定期进行 风险-获益比的重新评价（ⅠC）。拒绝服用或不能耐受任何抗凝剂的患者，作为深静脉血栓栓塞症二级预防的延长治疗，可以考虑阿司匹林（ⅡbB）。肺栓塞合并癌症的患者， 起初的3～6个月内应该考虑体重调整的LMWH皮下注射（ⅡaB）。肺栓塞合并癌症的患者，应该考虑延长抗凝治疗，无限期或直至癌症治愈（ⅡaC）。
对于抗凝治疗的时间，新指南认为抗凝3个月后停药与6～12个月后停药的复发风险相似，此外，尽管延长治疗时间可降低约90%的VTE复发风险，但获益会被每年超过1%的出血风险所抵消[20]。新指南推荐至少抗凝治疗3个月。
6 静脉滤器
急性PE患者，抗凝治疗绝对禁忌，应该考虑下腔静脉滤器置入（ⅡaC）。即使抗凝强度达到治疗水平肺栓塞仍复发时，亦应考虑下腔静脉滤器置入（ⅡaC）。但不推荐肺栓塞患者常规使用下腔静脉滤器（ⅢA）。
综上所述，新指南对急性肺栓塞的治疗作了较为全面的推荐，为众多肺栓塞患者创造福音！
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