滋肾活血颗粒抗肾纤维化中对肝细胞生长因子表达研究论文.pdf
解学欣
【摘要】慢性肾脏疾病（英译Chronic kidney disease，简称CKD）患者的肾功能会随着时间的推移而导致性恶化，这一过程中，肾纤维化也逐渐形成，而导致其形成的两个主要原因便是细胞外基质蛋白过度沉积和肾实质细胞进行性丧失。随着时间的再次推移，肾纤维化进行性发展的最终结果必然是终末期肾衰竭。肝细胞生长因子（英译Hepatocyte growth factor 简称HGF）是重要的抗纤维化因子，也是已知生物活性最广泛的生长因子之一，它与其受体c-Met对急性肾功能损伤后的肾脏修复与肾发育均有着巨大的作用。除此之外，肝细胞生长因子在肾纤维化或慢性肾衰竭时能够抗肾纤维化和营养肾脏。本文简要综述了肝细胞生长因子在抗肾纤维化方面的研究进展，从而也揭示了肝细胞生长因子在治疗慢性肾脏疾病与肾纤维化方面所具有的前景。
【关键词】肝细胞生长因子；抗肾纤维化；研究进展
【中图分类号】R329.2+5【文献标识码】A【文章编号】2095-6851（2014）10 近年来，随着经济的高速发展、人民生活水平的提高以及人们生活方式的改变，高血压、糖尿病和高血脂等疾病的发病率与日俱增，而这些疾病正是导致继发性肾脏疾病的常见原因，由此，继发性肾脏疾病的发病率也在逐年增加。据相关资料统计显示，全球慢性肾脏疾病的发病率呈上升趋势，而慢性肾脏疾病的众多发病因素是导致进行性肾纤维化的罪魁祸首。肝细胞生长因子对肾、脾和心脏等多种器官的不同类型细胞均具有生物学作用，是一种高效的多效应因子。在肾脏的早期发育中，肝细胞生长因子可起到维持成人肾小管上皮细胞表型的作用，而近年来的科学研究也证实，肝细胞生长因子可延缓及逆转慢性肾脏病肾纤维化。研究表明，肝细胞生长因子抗纤维化的作用机制如下：①可以拮抗转化生长因子B1的致纤维化作用；②抑制肾小管上皮细胞间充质转变（英译epithelial-mesenchymal transition，简称EMT）和抗炎作用；③抑制多种肾脏固有细胞的凋亡；④维持细胞外基质（英译extracellular matrix，简称ECM）的降解和生成平衡等。
1HGF的抗纤维化作用
肝细胞生长因子可高效促进成熟肝细胞的细胞分裂，也可以通过Met受体络氨酸激酶对多种细胞的增值分化产生影响。而肝细胞生长因子在肾的发育与修复中也起着至关重要的作用，通过小鼠实验证明，对小鼠肌注肝细胞生长因子能显著缓解小鼠模型的肾纤维化发生。
1.1HGF抑制肾小管间质的抗纤维化作用
将肾上皮细胞放在胶原凝胶上进行培养，发现HGF可以诱导肾小管上皮细胞再生。HGF有着抗细胞凋亡和促细胞分裂的作用，所以在急性肾损伤后的肾小管再生和修复过程中，HGF起着关键作用。在小鼠肾缺血损伤后的模型实验中，结果发现，HGF对减轻炎症反应和和细胞凋亡有着很好的效果，同时对肾小管细胞的再生及肾功能的恢复很有利。除此之外，HGF对肾小管间质纤维化有着抑制作用，HGF可促进机体内c-Met的分泌，从而减轻肾间质纤维化和肾小管凋亡坏死程度。
1.2HGF抑制肾小球纤维化的作用
肾小球细胞外基质蛋白的过度沉积和肾小球系膜区的扩张是肾小球纤维化的主要特征，而HGF的主要来源细胞则是肾组织内肾球系膜细胞。研究表明，HGF可抑制肾小球纤维化，肾纤维化时，肾脏 TGF-β表达量增加，所以降低TGF-β的表达量便可以在不影响其他水平的基础上阻止肾小球纤维化进展，而通过实验证明，HGF能够有效降低TGF-β的表达量。
2HGF抗肾纤维化形成的机制
肾纤维化形成的细胞学机制有很多，如：成纤维细胞活化、巨噬细胞浸润、肾小管上皮细胞间充质转化、细胞凋亡及系膜细胞增生等。而HGF抗肾纤维化的机制则是通过多种机制来阻断这些过程的发生。
2.1抑制血小板源性生长因子调控的纤维化 ：小鼠实验中发现，肾脏表达血小板源性生长因子（PDGF）过量时，会对小鼠造成膜增生性肾小球肾炎的损害，最终导致肾纤维化的形成。HGF在发挥其抗纤维化作用的同时，还可以通过ERK—44的早期去磷酸化作用抑制PDGF。
2.2诱增 MMP 并调控细胞凋亡： ECM是过度积聚可引发肾纤维化，在肾损伤早期，MMP可降解ECM，而到了肾损伤晚期，MMP的减少会使得ECM的积聚过度，可见，MMP及其拮抗剂的平衡对肾纤维化的进展有着巨大的影响。正常细胞对ECM的依附有利于其存活和增生，而HGF在降解ECM的同时也会影响到细胞的依附行为，从而调控细胞生长。另外，HGF还可以促进Bcl-XL 的表达增加，从而抑制肾小管上皮细胞和足细胞等的凋亡。
2.3抗炎作用： 肾纤维化形成的原因之一便是炎症反应，而NF-κB则是参与炎症反应的核心因子。HGF可阻止巨噬细胞浸润，从而抑制NF-κB 的活化来减轻炎症反应，进而阻止肾脏纤维化的进一步发展。与此同时，HGF在抑制NF-κB活化的同时也就抑制了多种细胞间粘附分子的激活，便也就抑制了循环中白细胞粘附在内皮细胞上，炎性细胞对肾组织的浸润便也就被抑制了。
3结语
综上所述，HGF在抗肾纤维化的过程中发挥着至关重要的作用。但目前有关肾纤维化的研究还不能广泛应用于临床治疗，而多用于肾纤维化动物模型或体外细胞培养，如HGF基因疗法。虽然目前基因治疗还不现实，但相信随着科学的发展，HGF治疗肾纤维化将会成为未来人类防治肾脏疾病的一个有效手段。
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