人类获得性免疫缺陷综合征并发新型隐球菌脑膜炎一例
姜有珠
【摘要】目的 了解东南大学附属第二医院2011～2014年收治的艾滋病合并新型隐球菌脑膜炎患者的临床特点及治疗效果。方法 采用回顾性分析方法，对32例获得性免疫缺陷病合并新型隐球菌脑膜炎住院患者的临床特点和治疗效果进行分析。数据分析应用SPSS 16软件。结果 32例获得性免疫缺陷病合并新型隐球菌脑膜炎患者CD+4T淋巴细胞计数的中位数为29/?L。其临床特点主要为起病慢，体温不是特别高，有头痛、恶心呕吐、神经功能障碍，脑膜刺激征阳性，病理征阳性；脑脊液检查压力显著升高，脑脊液总细胞（13.82±17.52）个/?L，蛋白中位数434.52g/L，糖（2.77±1.09）mmol/L，脑脊液病理细胞学检查阿利新兰染色阳性率90.62%。治疗：三日内将两性霉素B加至治疗量，病死率（9.3%）。结论 获得性免疫缺陷病合并新型隐球菌脑膜炎患者免疫功能严重缺陷，脑脊液病原学阳性为确诊依据，脑脊液病理学检查阿立新兰染色阳性率高，病情重，预后差，如有症状早入院、早诊断、早治疗、早期将两性霉素B加至治疗量，病死率可下降。
【关键词】艾滋病；新型隐球菌脑膜炎；临床特点；治疗效果
【中图分类号】R593.3 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.36.0.02
新型隐球菌性脑膜炎或脑炎是中枢神经系统真菌感染性病变，是由新型的隐球菌脑膜炎和脑实质引起的中枢神经系统亚急性或慢性炎症性改变[1]。由于早期诊断困难，及易误诊，若不能得到及时治疗，病死率和病残率较高。常常发生于免疫缺陷的患者。近年来，随着激素类药物、免疫抑制剂广泛应用，器官移植的普遍开展，特别是随着吸毒、性传播性疾病增多尤其是男男同性性行为患者的增加，获得性免疫缺陷综合症（AIDS，亦称艾滋病）患病率的增加等因素的影响，新型隐球菌性脑膜炎和（或）脑炎发病率呈逐年升高趋势。本文章总结了我院2011年1月～2014年12月四年间32例113人次住院患者获得性免疫缺陷病人合并感染新型隐球菌脑膜炎、脑炎的临床诊断与治疗情况进行回顾，分析临床表现、诊断、治疗以及治疗后副作用，以期为此类病人早期诊断、早期治疗提供一些建议。
1 诊断标准
AIDS诊断标准根据我国2011版《艾滋病诊疗指南》。新型瘾球菌脑膜炎诊断标准：脑脊液真菌涂片、培养和瘾球菌乳胶凝集实验结果中的任何一个阳性都可以确诊瘾球菌中枢神经系统感染。
2 统计与方法
应用SPSS 16.0软件进行数据统计及分析，计量资料以“x±s”表示、几何均数及中位数描述。
3 临床资料
3.1 一般资料
共收本院32例病人（全部合并AIDS），男26人，女6人，平均年龄（35±10）岁，平均住院天数38.48天，发病住院时间2～30天，平均18.2天；合并肺部感染18人（56.3%），其中合并瘾球菌肺炎11例（34.4%），合并隐球菌脓毒血症6例（18.8%），肺孢子性肺炎8例（25.0%），合并梅毒5例（15.6%），合并病毒性肝炎或肝功能损害6例（18.8%），合并EB病毒感染5例（15.6%），合并结核感染3例（9.4%），合并弓形虫脑病2例（6.3%），平均每个病人有4.74种合并病。预后：死亡3例（9.4%），放弃治疗自动出院1例（3.1%），好转或治愈28例（84.4%），随诊时间1～20月，死亡原因：发病至正规抗真菌治疗时间长，伴有肺部感染，血清白蛋白低，合并有肾功能衰竭，颅内压异常增高，脑病形成，拒绝配合治疗。
3.2 临床症状
头痛25例（78.1%），发热19例（59.4%），体温36.5～39.5℃，平均（38±1.05）℃，心率平均（87±14.46）次/分，体重平均（60.67±16.92）Kg，意识障碍15例（46.9%），颈部抵抗11例（34.4%），有听觉障碍3例，癫痫发作2例，视力障碍或失明2例。
3.3 实验室检查：
3.3.1 血常规
白细胞计数（6.43±3.43）*109/L，中性粒细胞百分比
0.78±0.13，血色素112.5±26.6g/L，红细胞计数（3.62±0.80）
*1012/l，血小板计数（153.50±94.80）*109/L。血生化：总胆红素增高3例（20.5～148.7mmol/L），谷丙转氨酶增高19例45.6～883u/L，平均（139.49±182.50）U/L，>120U/L 4例，谷草转氨酶21.2～611U/L，平均（97.78±127.62）U/L，空腹血糖升高2例，血C反应蛋白升高5例，血沉升高4例。
3.3.2 血总T淋巴细胞
血总T淋巴细胞平均数（471.45±220.28）个/?L，
CD4细胞在（29.20±31.12）个/?L，CD8细胞在（471.45±306.14）个/?L，活性淋巴细胞计数平均（0.59±1.53）。见表1。
3.3.3 脑脊液检查
外观为无色、清、透明。脑脊液平均压力（293.79±169.70）
mmH2O。脑脊液總细胞平均在（13.82±17.52）个/μL；脑脊淋巴细胞百分比（68.40±15.33）%，单核细胞百分比（26.52±13.77）%。脑脊液蛋白定性5例阳性，2例可疑；脑脊液蛋白定量（434.52±232.40）mg/dL，脑脊液糖（2.77±1.09）mmol/L；脑脊液氯化物（120.13±22.30）mmol/L。脑脊液新型隐球菌抗原均阳性15例/共检查18例（83.33%），脑脊液病理学检查阿立新兰染色涂片找新型瘾球菌首次阳性29例/32例（90.62%）。脑脊液新型隐球菌平均数（67.87+77.19）个/μL伴出芽，瘾球菌出芽数>200个/μL5例。脑脊液培养出新型瘾球菌共13例/27例（48.14%），血瘾球菌抗原>1：32共18例/19例（94.73%）。
3.4 影像学检查
胸部CT肺部有病变22例/总检查27例（81.48%）。主要表现：肺空洞9例/27例（33.33%），肺结节7例/27例（25.92%），肺部感染灶18例/27例（66.67%），纵膈淋巴結肿大6例/27例（22.22%）。头颅CT或MR检查脑部有病变12例/27例（44.44%），主要为脑实质内异常低密度影，脑膜增厚，脑膜线状强化，脑部肿块等。
4 治 疗
4.1 抗真菌治疗使用两性霉素B 26例都为三天内加至治疗量0.7 mg/kg*d，氟康唑24例，氟胞嘧啶21例，伏立康唑10例。治疗方案：治疗首选两性霉素B或氟康唑，联合氟胞嘧啶。治疗原则为三日内将两性霉素B加至足量（0.7～1）mg/kg·d，氟康唑800 mg/d，联合氟胞嘧啶100mg/kg·d，诱导治疗8周，（用药至症状缓解，或墨汁染色转阴，或出现不能耐受的不良反应）。
4.2 合并肺部感染或肺孢子性肺炎
合并肺部感染或肺孢子性肺炎给予SMZ、克林霉素、伯喹等抗菌素。合并有病毒感染给予更昔洛韦、膦甲酸钠治疗。
4.3 免疫调节抑制炎症反应
肾上腺糖皮质激素給予小剂量、长疗程治疗。
4.4 降低颅内压甘露醇、甘油果糖大剂量、长疗程脱水，少部分病例給予腰穿珠网膜下腔持续引流。
5 讨 论
新型隐球菌性脑膜炎是一种严重危害人类健康的深部真菌病。肖江[3]总结了地坛医院834例艾滋病机会性感染及恶性肿瘤患者中，新型瘾球菌脑膜炎占2.4%。新型隐球菌的主要致病因子有酚氧化酶和荚膜。由于中枢神经系统代谢旺盛、葡萄糖含量低、可刺激酚氧化酶活性，同时有大量儿茶酚胺可作为酚氧化的底物，且封闭性高机体免疫不易起作用，因此，新型隐球菌对中枢神经系统有高亲和性。隐球菌性脑膜炎临床表现多变，脑脊液常规检查和头颅影像学检查缺乏特异性，容易漏诊或误诊。所以早期诊断、早期治疗，成为抢救成功新型瘾球菌脑膜炎的关键因素。本院患者入院当天，发现感染获得性免疫缺陷病，CD4小于100个/?L，出现发热、头痛等临床症状，有颈抵抗，尽早作脑脊液检查，脑脊液送瘾球菌抗原测定、细胞病理学检查、脑脊液真菌培养，本组脑脊液细胞病理学阿立新兰染色阳性率（90.62%）较传统墨汁染色高，这与张程等的发现一致。明确诊断为新型瘾球菌脑膜炎后，尽早給予以两性霉素联合氟胞嘧啶为主的诱导治疗，而本组死亡率较低（9.3%），与三日内将两性霉素加至治疗剂量0.7 mg/（kg.d）有关。降颅内高压处理，早期給予大剂量甘露醇、甘油果糖脱水，逐渐减量，脱水时间较长。同时給予小剂量、长疗程的地塞米松5～10 mg抗炎治疗。关家龙等亦认为肾上腺糖皮质激素治疗能降低死亡率[2]。对于颅内压异常增高的患者，欧阳宛炯[3]等认为侧脑室—腹腔分流术可提高治愈率及缩短疗程。因瘾球菌脑膜炎易复发[4]，所以诱导期治疗至少4周，巩固治疗氟康唑口服400 mg/d 至少8周，随后氟康唑200 mg/d维持直到免疫重建。治疗的终点：启动ART后，CD4超过200个/?L持续6月以上。预防获得性免疫缺陷病合并新型瘾球菌脑膜炎，首先是预防获动性免疫缺陷病。应加强全民宣教，杜绝毒品，避免共用注射器，以及安全的有保护的性行为，尤其对男男同性恋者的宣教。对已感染获得性免疫缺陷病的性工作者进行有效的管控。对易感者如性伙伴加强监测、宣教及定期体检。感染免疫缺陷病后早期治疗，使CD4不至于降低。CD4较低者发现肺部有空洞、结节，应作血液隐球菌抗原测定，发现有头疼、发热等瘾球菌脑膜炎症状的早期作脑脊液瘾球菌抗原检测、脑脊液细胞病理学阿立新兰染色检查。确诊为瘾球菌脑膜炎后尽早給予以两性霉素联合氟胞嘧啶为主的诱导治疗，三日内将两性霉素加至治疗量。
参考文献
[1] 隐球菌感染诊治专家共识[J]，中国真菌学杂志，2010，5（2）：65.
[2] 中华医学会感染病学分会艾滋病分组.艾滋病诊疗指南[J].中华传染病杂志，2011，29（10）：629-639.
[3] 张 程，郑金鼎，HIV合并瘾球菌脑膜炎的诊断策略[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22（8）：91-92.
[4] 樊新红，王 丽.脑脊液阿立新兰染色在瘾球菌脑膜炎诊断中的价值[J].吉林医学，2014，35（20）：4484-4485.
本文编辑：李 豆
