谢优优等
[摘要] 意图 评论PHLPP 在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达及临床含义。办法 选用免疫安排化学染色的办法检测82例NSCLC安排中PHLPP蛋白的表达情况，并结合临床及病理要素进行相关性剖析。 成果 PHLPP主要在细胞膜上表达，在NSCLC中63%阴性表达、11%为+、10%为++、16%为+++，PHLPP的表达与NSCLC的分解程度存在显着相关性（P=0.024），与年纪、性别、吸烟情况、病理类型及分期没有显着相关性。定论 PHLPP蛋白在人NSCLC安排中表达率为37%，与NSCLC的分解程度有相关性。
[关键词] 非小细胞肺癌；PHLPP；免疫安排化学
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）27-0021-03
[Abstract] Objective To investigate the expression of PHLPP in non-small cell lung cancer （NSCLC） and its correlations of clinicopathological characteristics. Methods All of 82 tissue specimens with NSCLC were examined with immunohistochemical staining， and the results of IHC were analyzed with the clinicopathologic characteristics. Results PHLPP mainly expressed on the cell membrane. The rate of PHLPP expression was negative in 63%， poor in 11%， moderate in 10% and strong in 16%， respectively. The expression of PHLPP was significantly correlated with differentiation， but not with age， smoking states， pathological type and stage. Conclusion The positive expression rate of PHLPP is 37% in human NSCLC tissue specimens and was correlated with histological differentiation .
[Key words] Non-small cell lung cancer（NSCLC）；PHLPP；Immunohistochemistry（IHC）
肺癌是国际范围内最为常见的恶性肿瘤之一[1]，其发作、开展的分子机制现在没有彻底明晰，癌基因的激活及按捺基因的缺失和（或）骤变是导致肺癌发作的主要原因。PHLPP（PH domain leucine-rich repeat protein phosphatase，PHLPP）是Gao等[2]发现的一种新式抑癌基因，可特异性地使细胞中pAkt的疏水基团去磷酸化，然后下降活化Akt的水平，促进细胞凋亡和按捺细胞增殖，发挥按捺肿瘤发作开展的效果。之前有研讨已经在H157细胞（一种非小细胞肺癌细胞）中发现PHLPP的过度表达导致AKT活性下降，使得细胞凋亡添加，而PHLPP的敲除使得细胞凋亡削减[2]。可是，现在没有有研讨证明其在体内的表达情况及其效果机制，本研讨开始经过免疫安排化学染色的办法检测PHLPP在NSCLC中的表达情况，并剖析其与临床、病理学要素的联系。
1 目标与办法
1.1研讨目标
取自我院2008年6月～2010年12月人体安排库和病理科经手术切除病理证明的NSCLC白腊包埋标本82例。其中男68例，女14例；中位年纪59岁（35～80岁）。根据2002年AJCC肺癌分期规范第6版[3]，Ⅰ期26例，Ⅱ期20例，Ⅲ36例。悉数病例术前均未行任何化疗或放疗。见表1。
2 成果
2.1 PHLPP在NSCLC中表达
PHLPP主要以细胞膜表达为主，阳性染色呈棕黄色或黄褐色（封三图1b）。在NSCLC中，仅26%的病例为高表达，74%的病例出现低表达或不表达，散布情况见封三图1a。
2.2 PHLPP蛋白表达与NSCLC临床病理要素的相关性剖析
PHLPP蛋白表达与分解程度有相关性（P=0.024），与年纪、性别、吸烟情况、安排学类型及分期均无相关性（P>0.05）。见表2。
3评论
肺癌是全球癌症死亡率最高的恶性肿瘤[1]，在国内其发病率和死亡率在城市恶性肿瘤中居首位，非小细胞肺癌占悉数肺癌患者的80%，临床Ⅰ/Ⅱ期患者手术医治的5年生存率约为40%，而惋惜的是可手术的患者仅占悉数肺癌病例的20%～30%，约30%～40%的病例在确诊时已经是部分晚期，40%病例确诊时已有远处搬运，且医治肺癌的效果往往也不抱负，总的非小细胞肺癌的5年生存率很低。因而探究肺癌的发作、开展的分子机制对进步肺癌的防治水平缓改进预后有极为重要的含义。癌基因的激活及按捺基因的缺失或（和）骤变是导致肺癌发作的主要原因。PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，经过影响下流多种效应分子的活化情况，在细胞内发挥着按捺凋亡、促进增殖的关键效果。多种研讨标明pAkt过度活化，与其发作、开展、医医治效及耐放化疗存在亲近的联系[6，7]。PHLPP是Gao等[2]在2005年首要发现的一种新式抑癌基因，经过使Akt的疏水基团在Ser473位点去磷酸化，使磷酸化的Akt降解或灭活，按捺了PI3K/Akt信号转导体系，然后发挥抑癌效果。endprint
PHLPP在人体各安排器官及细胞中均有广泛表达，近年来多项研讨标明其在肿瘤中的表达显着下降[8-10]。国外J Liu等[5]发现在人大肠癌安排中PHLPP1和PHLPP2表达下降或缺失了78%和86%。相同，PHLPP在前列腺癌的发作开展中存在亲近联系，多项研讨发现PHLPP在前列腺癌中表达下降，Chen 等[11]报导在人前列腺癌安排中30%存在PHLPP1蛋白表达下降，45%存在PHLPP2蛋白表达下降。国内廖琪等[12]选用免疫安排化学办法检测PHLPP在上皮性卵巢癌中的表达情况，发现在卵巢癌中的表达率为25.6%，显着低于良性卵巢肿瘤的表达率（92.5%）。研讨发现，比较乳腺癌的原发病灶，乳腺癌的搬运病灶中Ser473的表达更高，一起可检测到搬运灶中PHLPP表达的很多缺失，据此咱们能够揣度乳腺癌细胞中的PHLPP的低表达与乳腺癌的搬运有很大联系[13]。最近，Li X[14]等发现PHLPP经过对RAF1的调理在RAF/MAPK/ERK信号通路中对肿瘤起到按捺效果，然后进一步进步了PHLPP基因在肿瘤中的效果。并且，还发现在乏氧情况下使得PHLPP表达下降，然后导致了化疗药物的耐受[15]。可是，关于PHLPP蛋白在NSCLC中的表达情况，现在国内外没有有报导，仅Gao等[2]在H157（人非小细胞肺癌细胞系）中经过转染PHLPP使其呈高表达，然后在流式细胞仪检测发现细胞凋亡添加。本研讨初次使用免疫安排化学染色的办法检测NSCLC安排标本PHLPP蛋白的表达情况，发现PHLPP主要在肺癌细胞膜上表达，在NSCLC中63%为阴性表达、11%为+、10%为++、16%为+++（封三图2）。PHLPP表达与年纪、性别、吸烟情况、病理类型及分期无显着相关性，但与NSCLC的分解程度存在显着相关性（P=0.024），且其表达强度随分解程度的增高而增高，标明PHLPP表达与NSCLC的恶性程度相关，提示PHLPP蛋白的低表达可能作为NSCLC恶性程度的确诊根据，值得进一步的研讨，因而，进步NSCLC细胞内PHLPP蛋白的表达量可能为NSCLC的医治供给新策略和新靶点。
[参考文献]
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[6] 周足力， 杨帆， 姜冠潮，等. 非小细胞肺癌安排中表皮生长因子受体与磷酸化Akt蛋白的表达及其含义[J]. 中华医学杂志，2008，8（5）：1062-1065.
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[10] Nitsche C， Edderkaoui M， Moore RM， et al. The phosphatase PHLPP1 regulates Akt2， promotes pancreatic cancer cell death， and inhibits tumor formation[J]. Gastroenterology，2012，142（2）：377-387.
[11] Chen M， Pratt CP， Zeeman ME， et al. Identification of PHLPP1 as a tumor suppressor reveals the role of feedback activation in PTEN-mutant prostate cancer progression[J]. Cancer Cell，2011，20（2）：173-186.
[12] 廖琪， 杜绍敏， 李秀岩. PHLPP在上皮性卵巢癌中的表达及其临床含义[J]. 我国妇幼保健，2010，25（32）：4773-4774.
[13] Qiao M，Iglehart J，Pardee A. Depends on Akt/protein kinase B activation metastatic potential of 21T human breast cancer cells[J]. Cancer Res，2007，67（11）：5293-5299.
[14] Li X， Stevens PD， Liu J， et al. PHLPP is a negative regulator of RAF1， which reduces colorectal cancer cell motility and prevents tumor progression in mice[J]. Gastroenterology，2014，146（5）：1301-1312.
[15] Yang-An Wen， Payton D，Stevens1，et al. Downregulation of PHLPP expression contributes 1 to hypoxia-induced resistance to chemotherapy in colon cancer cells[J]. Mol Cell Biol，2013，33（22）：4594-4605.
（收稿日期：2014-05-29）endprint
PHLPP在人体各安排器官及细胞中均有广泛表达，近年来多项研讨标明其在肿瘤中的表达显着下降[8-10]。国外J Liu等[5]发现在人大肠癌安排中PHLPP1和PHLPP2表达下降或缺失了78%和86%。相同，PHLPP在前列腺癌的发作开展中存在亲近联系，多项研讨发现PHLPP在前列腺癌中表达下降，Chen 等[11]报导在人前列腺癌安排中30%存在PHLPP1蛋白表达下降，45%存在PHLPP2蛋白表达下降。国内廖琪等[12]选用免疫安排化学办法检测PHLPP在上皮性卵巢癌中的表达情况，发现在卵巢癌中的表达率为25.6%，显着低于良性卵巢肿瘤的表达率（92.5%）。研讨发现，比较乳腺癌的原发病灶，乳腺癌的搬运病灶中Ser473的表达更高，一起可检测到搬运灶中PHLPP表达的很多缺失，据此咱们能够揣度乳腺癌细胞中的PHLPP的低表达与乳腺癌的搬运有很大联系[13]。最近，Li X[14]等发现PHLPP经过对RAF1的调理在RAF/MAPK/ERK信号通路中对肿瘤起到按捺效果，然后进一步进步了PHLPP基因在肿瘤中的效果。并且，还发现在乏氧情况下使得PHLPP表达下降，然后导致了化疗药物的耐受[15]。可是，关于PHLPP蛋白在NSCLC中的表达情况，现在国内外没有有报导，仅Gao等[2]在H157（人非小细胞肺癌细胞系）中经过转染PHLPP使其呈高表达，然后在流式细胞仪检测发现细胞凋亡添加。本研讨初次使用免疫安排化学染色的办法检测NSCLC安排标本PHLPP蛋白的表达情况，发现PHLPP主要在肺癌细胞膜上表达，在NSCLC中63%为阴性表达、11%为+、10%为++、16%为+++（封三图2）。PHLPP表达与年纪、性别、吸烟情况、病理类型及分期无显着相关性，但与NSCLC的分解程度存在显着相关性（P=0.024），且其表达强度随分解程度的增高而增高，标明PHLPP表达与NSCLC的恶性程度相关，提示PHLPP蛋白的低表达可能作为NSCLC恶性程度的确诊根据，值得进一步的研讨，因而，进步NSCLC细胞内PHLPP蛋白的表达量可能为NSCLC的医治供给新策略和新靶点。
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PHLPP在人体各安排器官及细胞中均有广泛表达，近年来多项研讨标明其在肿瘤中的表达显着下降[8-10]。国外J Liu等[5]发现在人大肠癌安排中PHLPP1和PHLPP2表达下降或缺失了78%和86%。相同，PHLPP在前列腺癌的发作开展中存在亲近联系，多项研讨发现PHLPP在前列腺癌中表达下降，Chen 等[11]报导在人前列腺癌安排中30%存在PHLPP1蛋白表达下降，45%存在PHLPP2蛋白表达下降。国内廖琪等[12]选用免疫安排化学办法检测PHLPP在上皮性卵巢癌中的表达情况，发现在卵巢癌中的表达率为25.6%，显着低于良性卵巢肿瘤的表达率（92.5%）。研讨发现，比较乳腺癌的原发病灶，乳腺癌的搬运病灶中Ser473的表达更高，一起可检测到搬运灶中PHLPP表达的很多缺失，据此咱们能够揣度乳腺癌细胞中的PHLPP的低表达与乳腺癌的搬运有很大联系[13]。最近，Li X[14]等发现PHLPP经过对RAF1的调理在RAF/MAPK/ERK信号通路中对肿瘤起到按捺效果，然后进一步进步了PHLPP基因在肿瘤中的效果。并且，还发现在乏氧情况下使得PHLPP表达下降，然后导致了化疗药物的耐受[15]。可是，关于PHLPP蛋白在NSCLC中的表达情况，现在国内外没有有报导，仅Gao等[2]在H157（人非小细胞肺癌细胞系）中经过转染PHLPP使其呈高表达，然后在流式细胞仪检测发现细胞凋亡添加。本研讨初次使用免疫安排化学染色的办法检测NSCLC安排标本PHLPP蛋白的表达情况，发现PHLPP主要在肺癌细胞膜上表达，在NSCLC中63%为阴性表达、11%为+、10%为++、16%为+++（封三图2）。PHLPP表达与年纪、性别、吸烟情况、病理类型及分期无显着相关性，但与NSCLC的分解程度存在显着相关性（P=0.024），且其表达强度随分解程度的增高而增高，标明PHLPP表达与NSCLC的恶性程度相关，提示PHLPP蛋白的低表达可能作为NSCLC恶性程度的确诊根据，值得进一步的研讨，因而，进步NSCLC细胞内PHLPP蛋白的表达量可能为NSCLC的医治供给新策略和新靶点。
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[14] Li X， Stevens PD， Liu J， et al. PHLPP is a negative regulator of RAF1， which reduces colorectal cancer cell motility and prevents tumor progression in mice[J]. Gastroenterology，2014，146（5）：1301-1312.
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