钟河江 杨天德
[摘要]右美托咪定是高选择性α2受体激动剂，具有剂量依靠的冷静、镇痛和抗交感活性，缓解麻醉及手术相关的应激反响，且无显着呼吸按捺等特性，作为麻醉辅佐药物广泛运用于临床。近年来研讨标明，右美托咪定用于体外循环心脏手术可削减麻醉药物用量，安稳血流动力学，具有显着的心肌维护效果，并具有抗炎特性，能显着削减患者围术期心血管事情发作率，促进心脏手术患者术后恢复。本文就右美托咪定在体外循环心脏手术中的临床运用进行了扼要总述。
[关键词]右美托咪定；体外循环；心脏手术；心肌维护；麻醉
[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（c）-0025-04
[Abstract]Dexmedetomidine，a highly selective α2 agonist，provides dose-dependent sedation，analgesia，and anti-sympathetic activity.It alleviates the stress associated with anesthesia and surgery，without obvious respiratory depression.Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct was widely used in clinical anesthesia.Recently，studies have shown that perioperative administration of dexmedetomidine decreases the need for anesthetics and maintains hemodynamic stability.It induces myocardial protection and anti-inflammatory effects and significantly reduces the incidence of perioperative cardiovascular events in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.Therefore，perioperative dexmedetomidine improves the recovery of the patients undergoing cardiac surgery.This paper mainly elaborate the clinical use of dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.
[Key words]Dexmedetomidine；Cardiopulmonary bypass；Cardiac surgery；Myocardial protection；Anesthesia
心血管事情是心脏手术围术期常见并发症，不只延伸患者住院时刻，添加医疗费用，而且添加死亡率。外科应激反响引起患者儿茶酚胺水平增高是诱发心血管事情的首要要素之一。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是新一代高选择性α2受体激动剂，具有冷静、镇痛、抗交感活性，而且无显着呼吸按捺，作为麻醉辅佐药物广泛运用于临床。近年来研讨标明，DEX用于体外循环心脏手术具有显着的心肌维护和安稳血流动力学的效果，能显着削减患者围术期心血管事情发作率[1]，促进心脏手术患者术后恢复，已广泛运用于心脏手术。
1右美托咪定的药理特性
DEX作为α2受体激动剂，经过剂量依靠激活突触前、突触后及突触外的α2受体，发作其药理特性。DEX与蓝斑核的受体结合发作冷静及抗焦虑效果，与脊髓内受体结合发作镇痛效果，激活坐落交感神经及中枢神经体系的突触前受体可发作抗交感活性，缓解应激反响，并无显着呼吸按捺。此外，DEX還具有利尿、抗寒颤及削减术后谵妄，并能削减术中阿片类药物及全身麻醉药物的用量[2]，是全身麻醉较好的辅佐药物。DEX对血压的影响呈双相、剂量依靠性改变，其血流动力学效应来自外周及中枢性机制。在高剂量时，DEX经过激活坐落血管平滑肌细胞的α2β受体，发作血压升高效应，此效应可由缓慢静脉注射所消除。在低剂量时，DEX的首要效果是下降交感神经活性，经过在神经效应器接头处削减去甲肾上腺素开释和按捺交感神经的神经传递，显着下降循环中儿茶酚胺水平，并随同轻度血压下降和适度的心率减慢。当继续输注DEX时，可发作安稳的血流动力学效应，显着的低血压反响常发作在低血容量或血管缩短状况的患者。给予DEX后呈现的心动过缓，可能与中枢性交感神经按捺、部分性压力感受器反射和副交感神经活性增强有关，常见于副交感神经张力较高的年青患者。
2右美托咪定的心肌维护效果
动物试验研讨标明，DEX对心肌缺血再灌注损害有维护效果。在离体大鼠心脏缺血再灌注损害模型中，发现缺血前给予DEX可显着减小心肌梗死面积，经过α2受体发作心肌维护效果[3]。相同，在离体大鼠心脏缺氧再复氧损害模型中，缺氧前给予DEX可对缺氧再复氧诱发的左室功用妨碍有直接的维护效果，但缺氧后给予DEX则无此效应[4]。心肌缺血可引起心肌安排去甲肾上腺素浓度敏捷添加，进一步加快心肌损害，诱发室性心律反常。Yoshitomi等[5]将DEX直接注射到猪心脏冠状动脉左前降支，发现DEX能显着削减灌注诱发的室性心律反常，增强心室缩短性，并按捺再灌注后去甲肾上腺素浓度的添加。因而，DEX能够不经过中枢神经体系介导，直接效果于心肌，对心肌缺血再灌注损害发作维护效果。冠状动脉内给予DEX发作的心肌维护效果可能是经过激活心脏突触前α2受体所介导。别的，在心肌缺血之后再给予DEX，尽管对血流动力学及冠脉血流无显着影响，但却能显着添加心肌梗死面积[6]。由此可见，DEX的给药机遇也对其心肌维护效果发作必定的影响。
临床研讨标明，DEX是心脏手术中较有利的麻醉辅佐药物。Wijeysundera等[7]查询了成人心血管手术中运用α2受体激动剂（包含DEX、可乐定及米伐西醇）对围术期心血管并发症及死亡率的影响，发现α2受体激动剂能显着下降患者在心血管手术期间心肌梗死发作率及死亡率。Riha等[8]调查了DEX联合氯胺酮用于冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）对心脏的维护效果，发现与七氟醚联合舒芬太尼比较，DEX联合氯胺酮组更能显着地下降心肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，因而以为DEX联合氯胺酮麻醉对心脏维护效果优于七氟醚联合舒芬太尼麻醉。Chi等[9]发现给予DEX负荷量1 μg/kg及保持量0.6 μg/（kg·h）可削减非体外循环冠脉搭桥术患者心肌损害。在心脏手术中，血压升高和心率增快均可添加心脏后负荷，引起心肌氧供需平衡失调。DEX作为α2受体激动剂可减轻麻醉及手术操作引起的交感应激反响，下降血中儿茶酚胺浓度，因而在心血管手术中可安稳血流动力学，下降心动过速的发作率，改进患者围术期心肌氧供需平衡，然后有助于减轻心肌损害。
尽管很多动物试验及临床研讨证明了DEX具有显着的心肌维护效果，但在一些研讨中未曾得到证明。Tosun等[10]在体外循环CABG患者给予DEX负荷量0.5 μg/kg及保持量0.5 μg/（kg·h）至手术完毕，与对照组比较，术后2、24和48 h的CK-MB及cTnⅠ差异均无统计学含义，故以为DEX不能削减体外循环CABG患者心肌损害。在另一项非体外循环冠脉搭桥术的研讨中，围术期输注DEX0.3～0.7 μg/（kg·h），术后CK-MB和cTnⅠ改变水平与对照组差异均无统计学含义，以为运用此剂量DEX不能显着减轻心肌损害[11]。关于这些研讨成果的差异，可能是因为临床研讨受多种要素影响，如样本量偏小、DEX运用剂量小以及临床中运用如七氟醚、瑞芬太尼等具有必定的心肌维护效果的麻醉药物，搅扰了其研讨成果。
3右美托咪定具有抗炎效果
体外循环心脏手术因为血液与体外循环管道触摸、外科伤口及缺血再灌注损害等均可诱发炎症反响，引起各种炎性介质开释添加，导致安排器官功用妨碍。抗炎是削减体外循环心脏手术后安排器官功用妨碍的重要维护措施。在内毒素诱发的休克大鼠模型研讨中，DEX可下降大鼠死亡率，下降内毒素大鼠炎性细胞因子TNF-α及IL-6血浆水平[12]。还有研讨标明，α2受体激动剂可调控内毒素诱导巨噬细胞TNF-α的排泄[13]。而且，DEX可按捺内毒素影响外周血单核细胞TNF-α及IL-6的发作[12-14]。因而，DEX可能经过调控巨噬细胞及单核细胞细胞因子的发作而发挥抗炎效应[12]。尽管现在尚无体系性在体研讨以清晰DEX对人体炎性细胞功用的影响，但在临床研讨中，术后给予DEX可显着缓解细胞因子TNF-α、IL-1及IL-6升高[15-16]。Bulow等[17]發现在异丙酚及舒芬太尼全身麻醉下，术中联合运用0.3 μg/（kg·h）的DEX能显着削减微创体外循环（mini-CPB）下行CABG术患者血浆中IL-1、IL-6、TNF-α及INF-γ水平，能减轻CABG术后的炎症反响。在主动脉阻断后运用DEX负荷量1 μg/kg，随后以0.5 μg/（kg·h）保持至术毕，发现DEX能显着下降体外循环诱发的血浆中高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）及IL-6水平增高[18]。HMGB1可诱导巨噬细胞及中性粒细胞发作炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等，其在心肌缺血再灌注损害中起重要效果。因而，DEX在体外循环心脏手术中具有必定的抗炎效应，削减炎性介质开释，有利于患者术后恢复。
4右美托咪定在小儿心脏手术中的运用
即便现在DEX同意的指征仅用于成年患者机械通气24 h内冷静，但因为DEX具有较多的临床运用长处，其在小儿手术及术后ICU中的运用研讨越来越多。研讨标明，婴幼儿胸心外科手术后ICU冷静所需的DEX剂量要大于年长儿童[19]。DEX的药代动力学与患者年纪相关，在<2岁婴幼儿与>2岁小儿比较，总的血浆铲除率类似，但散布容积和铲除半衰期（t1/2）在<2岁婴幼儿显着添加[20]。有少量关于DEX在小儿心脏手术中的运用研讨。Mukhtar等[21]在30例体外循环心脏手术的小儿患者，发现相关于根底值，运用DEX（负荷量0.5 μg/kg 10 min注完，保持量0.5 μg/（kg·h）后在切皮过程中动脉血压和心率均显着下降。在对照组，心率和动脉血压在切皮至体外循环完毕均显着添加。两组的血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素及血糖相关于根底值均显着添加，但是这些值在对照组均显着高于DEX组。据此以为婴幼儿心脏手术中运用DEX可引起心率和动脉血压下降，并下降皮质醇、儿茶酚胺和血糖水平，缓解外科手术影响诱发的血流动力学动摇及神经内排泄反响。
在健康成年患者，DEX血浆浓度低于1.9 ng/ml对肺血管阻力无影响，但高于此浓度则可显着添加肺血管阻力[22]。Lazol等[23]运用超声心动图调查了DEX对先天性心脏病患儿术后肺动脉压力的影响，发现给予DEX负荷量后肺动脉缩短压有轻度下降，研讨者以为这不是由DEX对肺动脉有直接扩张效果所造成的，而是与DEX冷静、镇痛和激活了中枢神经体系α2受体引起的抗交感活性有关，因而以为惯例剂量的DEX并不添加患儿先天性心脏病术后肺动脉压力。术后运用DEX，因为可下降麻醉药物及阿片类药物用量，且对呼吸功用影响较小，有利于患儿术后前期撤离呼吸机及拔除气管导管。但是，关于杂乱先天性心脏病和梗阻性病变患儿行心脏手术期间，在体外循环转流之前宜慎重运用DEX，而在体外循环期间和术后ICU运用DEX是有利处的[24]。
5右美托咪定的心血管不良反應
DEX除引起双相的心血管反响外，对心脏传导体系也有必定的影响。Hammer等[25]发现DEX可按捺小儿窦房结和房室结功用，QT间期延伸。因而，患者承受其他影响心脏传导的药物（如地高辛、β受体阻滞剂及抗心律反常药物等）医治时，可增强DEX相关的心动过缓危险。关于心脏传导体系反常的患者进行心脏手术，以及术中需接近心脏传导安排进行缝合的手术（如室间隔残缺修补、房室管手术等），运用DEX就可能加剧其心脏传导妨碍。进行心脏电生理检测的患者也主张不运用DEX，其可搅扰心脏传导体系。别的，有严峻心动过平缓/或房室传导功用妨碍的患者也应防止运用DEX。但是，Chrysostomou等[26]研讨发现先天性心脏病患儿术后运用DEX与对照组比较并不显着延伸心电图PR和QRS间期，以为DEX对婴幼儿心脏传导体系没有显着影响。
DEX可诱发心动过缓，若一起运用其他负性变时效果药物，则有发作的严峻心动过缓，乃至心跳骤停的危险。Bharati等[27]报导了6例运用DEX引发术中心跳骤停的病例，其间1例有显着的心动过缓，3例有急性血压下降，其他2例心跳骤停前有显着的外科失血或急性血压下降。Shah等[28]报导一例晚年女人患者运用DEX在拔出起搏器导线过程中发作心跳骤停，作者估测患者可能存在心脏传导体系疾患，运用DEX后因其抗交感特性可能引起心脏起搏阈值添加，导致起搏脉冲的非捕获，引发心室中止及心跳骤停，所以在心脏传导体系妨碍的患者中慎用DEX。但是，患者术中发作心跳骤停可能是多种要素效果的成果，如患者心脏传导体系妨碍、低血容量、合用其他药物（如全身麻醉药及阿片类药物）对心动过平缓低血容量发作协同效应、添加迷走神经振奋的药物（吡斯的明）、DEX剂量过大以及合用抗心律反常药物（如胺碘酮）等，若能及早消除这些不利要素并加以防备，是能够防止患者术中发作心跳骤停的。
6小结
DEX在体外循环心脏手术中除冷静、镇痛效果外，还具有抗交感活性，缓解麻醉及手术影响引发的应激反响，在围术期能安稳血流动力学并具有显着的心肌维护效果，一起还具有必定的抗炎特性，能削减患者围术期心血管事情发作率，在心脏手术中运用远景宽广。尽管现在在小儿心脏手术中的运用研讨较少，但随着根底与临床研讨的不断深入，DEX在婴幼儿心脏手术中运用的剂量及有关的安全性将进一步得到清晰。
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