杜中梅
[摘要]意图 断定板蓝根颗粒的最佳制粒工艺条件，调查辅料、送料速度、滚压速度、滚轮压力对干法制粒工艺的影响。办法 以送料速度、滚压速度和滚压压力为自变量，以颗粒一次成型率、溶化性为因变量，经过Box-Behnken呼应曲面法优化干法制粒工艺参数。成果 送料速度和滚轮转速是影响板蓝根干法制粒的要害工艺参数，断定最佳工艺条件为：送料速度（X1）为50 r/min、滚轮转速（X2）为8 r/min、滚轮压力（X3）为15 MPa。经过3批扩大工艺验证，显现优化后工艺参数制备的板蓝根颗粒具有成型率高（80.88%）、溶化性（14.3 min）好的长处，实测值与模型猜测值具有较小的误差。定论 选用呼应曲面法优化板蓝根干法制粒工艺参数合理、可行，重复性较好，模型猜测性强，为往后该产品产业化开展供给了参阅和技能支持。
[要害词]板蓝根；干法制粒；处方；工艺
[中图分类号] R944.2+7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（c）-0082-03
[Abstract]Objective To determine the optimum granulating process conditions of Radix Isatidis granules，and to investigate the influence of auxiliary material，feeding speed，rolling speed and roller pressure on dry granulation technique.Methods Taking the rolling wheel speed and pressure and feeding speed as the independent variable，the shaping rate and dissolubility as the dependent variable，the parameters for Isatidis Radix dry granulation were optimized and validated through response surface methodology.Results The results of the statistical model showed that rolling wheel rate and feeding rate were the key variables which had significant impact on the properties of Isatidis Radix granules.The optimum parameters were identified as follows，feeding rate at 50 r/min （X1），rolling wheel rate （X2） at 8 r/min and pressure （X3） at 15 MPa.The three scaled-up batches of validated experiments showed that the granules manifested higher shaping rate at one time and lower dissolution time （80.88% and 14.3 min，respectively）.Based on the data obtained from predicted values and measured values，the model showed good prediction ability and accuracy.Conclusion The approach of response surface methodology applies to investigate and optimize dry granulation of Isatidis Radix is feasible and reasonable.The model is robust and high predictble to provide reliable basis for production.
[Key words]Isatidis Radix；Dry granulation；Formulation；Preparation process
干法制粒是把药物和辅料的粉末混合均匀、紧缩成大片状或板狀后，粉碎成所需巨细颗粒的办法[1-2]。该办法辅料用量少，耗能低，出产效率高，特别适用于湿热灵敏型物料，可最大程度削减药物与水和热的触摸，进步制剂的稳定性[3-4]。选用辊压法制备颗粒为制造好的物料经过垂直送料螺杆和水平送料螺杆的运送及揉捏，物料被推送至两滚轮间，经滚轮的压制成胚片后粉碎成颗粒物[5]，可经过调理送料速度、滚轮压力、滚轮转速等参数，有用操控颗粒质量。
板蓝根药材为十字花科植物菘蓝（Isatis Indigotica Fort.）的枯燥根，味苦，性寒，具有清热解毒、凉血利咽的成效[6]。现代药理实验标明板蓝根具有抗病毒、抗菌、抗内毒素、抗炎、镇痛等药理作用，常用于医治流行性感冒、咽喉胀痛、口咽枯燥、极性扁桃体炎症等疾病[7-9]。
本研讨以颗粒一次成型率和颗粒溶化性为目标，选用Box-Behnken实验规划结合呼应曲面法优化干法制粒成型工艺，调查投料速度、滚轮压力、滚轮转速对上述目标的影响，旨在为板蓝根的开发研讨、产业化使用和干法制粒技能在中药提取物中的推广使用供给参阅和技能支持。
1仪器与试药
1.1仪器
喷雾枯燥：MOBILE MINOR“2000”型喷雾枯燥机（GEA公司）；粉碎机：DFT-250型粉碎机（上海市药材有限公司中药机械厂）；混合机：实验室制剂多功能设备（德国ERWEKA16.31）；干法制粒机：GZL-100-25L型干法制粒机（石家庄市科源机械）；粉体归纳特性测试仪：BT-1000（丹东百特）。endprint
1.2试药
糊精（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号160411）；乳糖（美剂乐公司，批号：L1411）；甘露醇（青岛明月海藻集团有限公司，批号：361602004）；淀粉（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：111206）；板蓝根药材（上海康桥中药饮片有限公司，批号：160616）。
2办法与成果
2.1板蓝根浸膏粉的制备
取板蓝根药材，参加8倍量水煎煮3次，每次1 h，过滤后兼并滤液，减压浓缩到相对密度为1.16左右（50℃测定）的稠膏，在优选条件下（进风口温度為170～175℃、出风口温度为70～75℃、进料速度为35～40 ml/min）喷雾枯燥制成板蓝根浸膏粉，含水量为3.5%，备用。
2.2板蓝根浸膏粉根本物性测定
2.2.1休止角
选用BT-1000粉体归纳特性测试仪，依照仪器SOP测定板蓝根浸膏粉的休止角为41°。由成果可知，板蓝根浸膏粉具有较好的流动性，无需再增加助流剂。
2.2.2吸湿性
取底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃枯燥器，放入25℃的恒温培育箱内恒温24 h，在已恒重的称量瓶底部别离放入约2 g样品，别离在15、30、45、60、75、90、105 min等7个时刻点称定质量，按公式吸湿率=（吸湿后药粉质量一吸湿前药粉质量）/吸湿前药粉质量×100%[10-11]核算药粉吸湿率，平行操作2次。
2.3辅料品种的挑选
依据板蓝根颗粒浸膏粉的得率及制造总量可知，在干法制粒时约有20%的辅料空间。本研讨选取制粒常用的可溶性淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖4种充填剂，别离与板蓝根浸膏粉均匀混合，制造成充填剂含量为20%的处方，并依照“2.2.2”项下吸湿性实验测定办法测定处方吸湿性，制作吸湿曲线（图1）。由图1可知，4种充填剂在30 min前吸湿率不同较小，从45 min起开端呈现不同，吸湿率巨细次序为：甘露醇>蔗糖>糊精>可溶性淀粉，因而本研讨挑选可溶性淀粉作为终究的充填剂。
2.4干法制粒颗粒质量点评办法
2.4.1一次成型率
将第一次制得的颗粒别离过1号筛和5号筛，按下式核算即得制粒一次成型率。一次成型率=颗粒质量/送料质量×100%[12]。
2.4.2颗粒溶化性
取10 g颗粒置于200 ml热水中，充沛拌和并调查，记载可溶颗粒悉数溶化所需的时刻。
2.5工艺参数优化
2.5.1实验规划
选取对干法制粒工艺影响较大的送料速度（X1）、滚轮转速（X2）、滚轮压力（X3）为自变量进行3要素3水平Box-Behnken实验规划[13]，以颗粒一次成型率（Y1）和颗粒溶化性（Y2）为呼应值，经过回归方程剖析工艺参数与呼应值之间的联系，并由此猜测最佳工艺条件。Box-Behnken实验规划的要素水平如表1所示。
2.5.2实验成果与剖析
2.5.2.1 Box-Behnken实验成果 Box-Behnken实验规划及成果如表2所示。
2.5.2.2三维呼应面及最佳工艺参数的挑选 经方差剖析得知，X3对一次成型率和颗粒溶化性不存在显著性影响，因而可固定X3为13 MPa，别离树立以X1、X2、Y1为坐标轴和以X1、X2、Y2为坐标轴的三维呼应曲面图，如图3右侧两图所示。
依据文献及出产经历可知，一次成型率到达75%以上可以为该工艺条件较为抱负，一起，依据药典制剂公例中颗粒剂项下对颗粒溶化性的要求，一般溶化时刻应<5 min[14-15]，因而，别离以Y1≥75%和Y2≤5 min为界，制作等值线平面图，并将两等值平面图叠加，如图3左边所示。其间，图形左上部为Y1≤75%区域，图形右下部为Y2≥5 min区域，在扫除上述两区域后所剩的白色区域为一起契合Y1≥75%和Y2≤5 min的区域，该区域中所包括的工艺参数组合为最佳工艺参数组合。由图3中网格线的交叉点可以直观看出共存在3组最佳工艺参数。
3评论
本文以吸湿性、一次成型率、溶化性为目标，调查了板蓝根颗粒干法制粒的辅料、轧轮压力、轧轮转速、送料速度对干法制粒工艺的影响，终究断定了板蓝根颗粒剂干法制粒的最佳处方和最佳工艺参数组合。经过3批扩大工艺验证，颗粒一次成型率和颗粒溶化性两查核目标根本与模型猜测值共同，提示呼应面法拟合猜测程度较好，使用呼应曲面法优化板蓝根颗粒干法制粒工艺合理、可行。
正交与单要素实验规划法的本质是在给定的一系列工艺参数组合中选出最合理的一组，其缺点在于并不能确保最优的工艺参数包括于给定的工艺参数组合之中。Box-Behnken实验规划呼应曲面规律可以经过对点评目标和要素间的非线性拟合，将不接连的工艺参数转化为接连的工艺参数，弥补了正交与单要素实验规划上的缺乏。一起，因为在实践出产中无法像在实验室中一样，完成对工艺的精准操控，因而依据质量源于规划（quality by design，QbD）理念，应在工艺研讨过程中引进规划空间的概念，即在确保质量合格的前提下给予工艺参数上下调整的规模。呼应曲面法可以寻找出优化区域，满意树立工艺参数规划空间的需求。
本研讨经过Box-Behnken实验规划及呼应曲面法优化板蓝根干法制粒处方与工艺，为中药制剂工艺优化供给了杰出演示。
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（收稿日期：2017-06-14 本文修改：祁海文）endprint
