刘一秀+白希壮+阿良
[摘要]缓慢骨髓炎是一种由微生物所引起的骨或骨髓的感染及炎性反响状况。现在，国内外多以PMMA链珠载药体系为缓慢骨髓炎的医治计划，但术后需求二次手术将链珠取出，给患者带来不方便。因而可生物降解资料在药物缓释体系中具有较大的运用远景，现阶段研讨较多的聚酯类可吸收生物资料首要有3种，包含聚乳酸、聚乳酸乙醇酸交酯、聚己内酯。三种聚酯均有杰出的生物可降解性及生物相容性，但聚乳酸及聚已内酯有降解缓慢的缺陷。聚乳酸乙醇酸交酯降解时刻与医治骨髓炎要求的释药时刻及骨残缺修正时刻相仿，最为常用。聚酯能够和羟基磷灰石、磷酸三钙构成复合物，改进其本身性质，复合物比单一物质更适合于骨髓炎的医治。本文对运用可生物降解资料负载抗生素医治缓慢骨髓炎的研讨进展进行总述。
[关键词]骨髓炎；可生物降解资料；聚乳酸；聚乙交酯；聚己内酯
[中图分类号] R681.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）12（a）-0015-03
Research progress on treatment for chronic osteromyelitis with absorbable biomaterials
LIU Yi-xiu1，2 BAI Xi-zhuang3 A Liang2
1.Department of Sports Medicine，China Medical University，Liaoning Province，Shenyang 110001，China；2.The Second Department of Oahopedics，Affiliated Hospital of Shenyang Medical College，Liaoning Province，Shenyang 110024，China；3.Department of Sports Medicine & Joint Surgery，Affiliated People′s Hospital of China Medical University，Liaoning Province，Shenyang 110016，China
[Abstract]Osteomyelitis is a common inflammatory bone disease caused by pyogenic bacteria.Non-biodegradable polymethylmethacrylate （PMMA） bone cement containing antibiotics has been extensively used as a prophylaxis and for the treatment of bone infections，which needs a second surgery to remove PMMA.To date，there are three ideal kinds of absorbable biomaterials including polylactic acid，poly-ε-caprolactone，poly-（D，L-lactide-co-glycolide）.The three kinds of esters have good biodegradation and biocompatability，but the PLA and PCL take long time to degrade.PLGA takes porper time to degrade，which fulfill the antibiotic releasing and the new bone formation.The composite of esters and hydroxyapatite，β-tricalcium phosphate can greatly improve their physicochemical properties，which is better than each single biomaterial.In this paper，the progress on biodegradable materials for osteomyelitis treatment is reviewed.
[Key words]Osteomyelitis；Biodegradable materials；PLA；PLGA；PCL
骨髓炎是感染性微生物引起的骨的炎癥，是一个因为微生物感染并导致骨骼损坏的炎症反响进程，1844年Nelaton初次对其命名。依照感染机制可分为外源性和血源性两类。血源性骨髓炎是由已知或不知道菌血症所造成的，外源性骨髓炎多由敞开性伤口、手术或接近安排感染引起。伤口后骨髓炎多由高能量敞开性外伤引起，部分软安排广泛受损。据统计，有5%～50%的敞开骨折会构成骨髓炎，它以致病菌的继续存在、低反响性炎症、死骨的呈现及窦道的构成为首要特征[1]。本文总述了运用可生物降解资料负载抗生素医治缓慢骨髓炎的研讨进展。
1骨髓炎的临床医治及缺乏
缓慢骨髓炎的医治包含手术铲除失活、感染安排，骨稳定性重建，消除死腔，杰出的软安排掩盖，骨重建，并联合运用抗生素[2]。手术的意图是树立一个有血运的环境并铲除现已成为异物的死骨，许多病例为到达这一意图需求进行完全地清创直至为有生机的骨骼。关于缓慢骨髓炎来说不完全的清创是骨髓炎复发的重要原因。骨骼的清创应以看到哈佛氏管或许疏松骨安排出血停止。作为一般的准则，抗生素需运用4～6周[3]。
传统的医治办法有两个首要的坏处[4]：其一，手术铲除死骨会导致骨的支撑作用削弱，连续性部分损失，常常需求外固定来保持骨的强度。其二，因骨髓炎部分血运差，全身运用抗生素在骨髓炎部分难以构成高的抗生素浓度。部分的低抗生素浓度不光灭菌作用削弱，还易使致病菌发生耐药性。较高浓度的全身抗生素运用还易发生并发症。根据以上剖析，以载体运载抗生素部分继续开释，一起影响骨质构成为一个抱负的处理计划。
现在，临床上以骨水泥（PMMA）链珠载药进行部分开释医治骨髓炎取得了必定的成功。自1970年初次运用于临床以来，PMMA链珠载药现已成为一种在骨髓腔内部分释药的规范。研讨标明，PMMA链珠也有其缺陷：①PMMA不行降解，需二次手术取出，添加患者的苦楚及经济开销。②抗生素经初始的迸发后，后续药物浓度缺乏，添加了致病菌的抗药性。③细菌易在PMMA周围构成生物膜，阻碍药物灭菌[5]。④骨水泥单体有中等程度的毒性。
考虑到以上缺陷，医疗及科研工作者企图寻觅新的药物载体。现在，可生物降解资料在药物缓释体系中体现巨大的运用远景，研讨最多的可生物降解资料包含聚乳酸（PLA）、聚（丙交酯-co-乙交酯）（PLGA）、聚己内酯（PCL）[6]，它们有杰出的生物相容性，无细胞毒性，且可在体内被降解吸收，可消除二次手术所带来的不方便。
2 PLA在骨髓炎医治中的运用
PLA是一种具有优秀的生物相容性和可生物降解功能的聚合物，是现在研讨最多的聚酯类生物降解资料之一。PLA无毒、无影响性、无免疫原性而且生物相容性好，可安全用于体内，因而，被用作可生物降解的药物缓释载体，现已得到美国FDA的认可。PLA的功能具有多样性，经过改动单体的立体化学结构、聚合物的分子量和散布以及聚合物的结晶度，能够获得不同特征的聚合物。
Kanellakopoulou等[8]用PLA作为载体，混合环丙沙星和培氟沙星制备了缓释给要体系，并进行了体外释药试验。研讨发现，不同分子量的PLA可开释出的最小抗菌浓度约为喹诺酮的100～1000倍，且PLA的分子量可影响药物的开释速度及总量。Koort等[9]将消旋PLA（PDLLA）与环丙沙星混合制成颗粒，在体外进行药物开释，发现PDLLA在6 h内就开释出的药物浓度即可达其最小抗菌浓度，继续时刻可达300 d。PLA因降解时刻较长，故独自运用较少，多与其他可降解资料混合运用。如Kankilic等[10]用钛颗粒及抗甲氧西林金黄色葡萄球菌制作了鼠的缓慢骨髓炎模型，以万古霉素-PLA-β-磷酸三钙（β-TCP）复合物进行抗骨髓炎医治，成果显现6周时在试验组炎症已被操控，而且有新骨生成，研讨标明这种复合物有望运用于临床。
3 PCL在骨髓炎医治中的运用
PCL具有优秀的药物通透性，现已有人成功地运用PCL作为避孕药物传递体系的载体资料。但PCL呈疏水性，结晶性较强，降解速度非常缓慢，约束了其载药的运用[11]。与其他单体共聚后可下降PCL的结晶性、添加亲水性，然后改进其降解功能[12]，例如PCL与聚乙交酯（PGA）的二元共聚物。此外，通過在PCL聚合物主链中引进亲水性的聚乙二醇醚（PEO）组分，也可到达调理聚合物降解速度和药物开释功能的意图。
PCL亦因降解时刻过长而很少独自运用于骨髓炎的医治，共混改性后能够使PCL在骨髓炎的医治中得到运用。Nithya等[13]以纳米晶体羟基磷灰石（HA）和PCL混合环丙沙星制成薄膜，进行体外降解及释药，成果显现：复合物降解及释药速度显着加速，且没有细胞毒性，能够运用于骨髓炎的医治。
4 PLGA在骨髓炎医治中的运用
PLGA的降解机制为酯键的水解，可受其组成份额、温度、分子量、pH值的影响[12]。PLGA为无定型的聚合物，玻璃化温度45～55℃，虽为疏水性，但在湿润环境中易于软化[14]。PLGA作为PLA和PGA的二元共聚物，可显着改进PLA和PGA的缺乏，降解速度比其任一单体更快，更适合运用于人体。别的，其在生理环境下有杰出的生物相容性和生物降解性，故被很多运用于药物载体。其功能也可经过润饰等办法得到进一步的改进，以构成新的特性。如Gajendiran等[15]将PLGA、PEG构成PLGA-PEG-PLGA三聚物，能够显着加速Rifampicin的开释。Choi等[16]组成与表征了PLGA-PCL-PLGA三聚物，发现新的聚合物有弹性，可习惯外部脉冲和循环影响，因而其构成支架后，有利于栽培于其内的细胞骨架的成长。
Ramchandani等[17]研讨了PLGA载环丙沙星的体外、体内抗生素释药作用，发现在6周内所开释抗生素浓度均高于其最小抑菌浓度。在兔体内，载药部分5 cm范围内的骨安排内环丙沙星浓度6周时仍可达2.6 μg/g，仍大于最小抑菌浓度1.56 μg/g。Cong等[18]将PLGA、PEG，参加β-TCP，构成支架，载庆大霉素和克林霉素，行体外抗金黄色葡萄球菌试验，发现药物开释可达19 d，灭菌作用杰出。体内试验经切片证明，复合物能够促进部分骨成长。他们以为这种资料能够用来防备感染。
5展望
缓慢骨髓炎关于骨科医师来说是非常扎手的问题，抗生素的运用及骨残缺的修正是医治进程中无法逃避的必要过程。鉴于现在临床医治办法存在阶段长、作用不抱负的缺陷，临床医师及科研工作者常常将研讨方向放在可吸收生物资料上。尽管以上常用的可吸收资料均取得了必定作用，但联合运用可相互补偿各资料的缺乏，尽可能地发挥他们的优势。因人体骨安排是由约65%的无机纳米HA及35%的有机物胶原基质组成，故现在研讨人员倾向于将无机-有机物组合运用，如将聚酯与磷酸钙联合运用。聚酯降解的酸性产品对部分安排成长有害，部分pH值下降也可能会影响抗生素的生物活性[18]，而磷酸钙不光能中和过低的pH值，还能在部分发生Ca2+，有使用骨残缺的修正。生物资料形状倾向于制作成微球、纳米微粒，能够添加资料的表面积，添加药物的带着量，纳米颗粒还可载药进入到细胞内，杀死细胞内细菌[19]。运用可吸收生物资料载抗生素医治骨髓炎是非常有远景的发展方向，很多动物模型及少数临床试验均取得了杰出的作用。怎么组合不同的生物资料，使得抗生素的开释愈加均匀，更能在合理的时刻内降解，最有效地促进新骨的构成，是临床研讨迫切需求处理的问题。
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